Non-pegylated liposomal doxorubicin in older adjuvant early breast cancer patients: cardiac safety analysis and final results of the COLTONE study

Aims: To explore the cardiac safety of adjuvant Non-Pegylated Liposomal Doxorubicin (NPL-DOX) plus Cyclophosphamide (CTX) followed by weekly Paclitaxel, in elderly women (≥ 65 years) with high-risk breast cancer. Previously, we described no symptomatic cardiac events within the first 12 months from starting treatment. We now reported the updated results after a median follow-up 76 months. Methods: The cardiac activity was evaluated with left ventricular ejection fraction (LVEF) echocardiograms assessments, before starting chemotherapy and every 6 months, until 30 months from baseline, then yearly for at least 5 years. Results: Forty-seven women were recruited by two Units of Medical Oncology (Ethics Committee authorization CESM-AOUP, 3203/2011; EudraCT identification number: 2010-024067-41, for Pisa and Pontedera Hospitals). An episode of grade 3 CHF (NCI-CTCAE, version 3.0) occurred after 18 months the beginning of chemotherapy. The echocardiograms assessments were performed comparing the LVEF values of each patient evaluated at fixed period of time, compared to baseline. We observed a slight changed in terms of mean values at 48, 60, 72 and 84 months. At these time points, a statistically significant reduction of - 3.2%, - 4.6%, - 6.4% and - 7.1%, respectively, was observed. However, LVEF remained above 50% without translation in any relevant clinical signs. No other cardiac significant episodes were reported. To this analysis, in 13 patients (28%) occurred disease relapse and,  of them, 11 (23%) died due to metastatic disease. Eight patients died of cancer-unrelated causes. Conclusions: The combination including NPL-DOX in elderly patients revealed low rate of cardiac toxic effects. Comparative trials are encouraged

Studio di fase II con FOLFOXIRI e panitunumab nel trattamento di prima linea del carcinoma colon-rettale metastatico KRAS e BRAF wild-type

Il carcinoma del colon-retto (CRC) rappresenta ancora oggi una delle principali cause di morte per tumore nei paesi occidentali, nonostante negli ultimi anni numerosi siano stati i progressi compiuti nella conoscenza dei meccanismi biologici alla base della malattia e nella terapia di questa patologia. In particolare, nel trattamento del CRC metastatico (mCRC) disponiamo oggi di più agenti citotossici di dimostrata efficacia (fluoropirimidine, oxaliplatino ed irinotecano) e di due classi di agenti a bersaglio molecolare specifico, quali gli anticorpi monoclonali diretti contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) ed il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Un regime a due farmaci comprendente irinotecano o oxaliplatino in combinazione con una fluoropirimidina rappresenta oggi lo standard di trattamento chemioterapico del mCRC. Uno studio randomizzato di fase III ha dimostrato come il regime FOLFOXIRI (5-fluorouracile in infusione continua, acido folinico, oxaliplatino ed irinotecano) sia più attivo ed efficace di un regime a due farmaci come FOLFIRI (5-fluorouracile in infusione continua, acido folinico ed irinotecano). Numerosi studi nel trattamento del CRC e di altre patologie neoplastiche hanno confermato come l’EGFR possa rappresentare un target terapeutico per il trattamento della fase avanzata di varie neoplasie. L’EGFR è espresso dal 60-80% dei casi di CRC ed è coinvolto nella proliferazione cellulare, nella invasione tumorale e nella neoangiogenesi. Panitumumab, il primo anticorpo monoclonale anti-EGFR interamente umanizzato, ha dimostrato efficacia in diverse linee di trattamento del mCRC ed associato alla chemioterapia di prima linea migliora in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) di pazienti affetti da mCRC. Analisi mutazionali retrospettive ed analisi post-hoc di studi randomizzati hanno inoltre evidenziato come la presenza di mutazioni a livello dei codoni 12 e 13 del gene KRAS (rinvenute in circa il 40% dei casi di CRC) determini resistenza delle cellule tumorali al trattamento con farmaci anti-EGFR. Ulteriori analisi sembrerebbero inoltre suggerire che altre mutazioni più rare del gene KRAS (a livello del codone 61) e la mutazione V600E del gene BRAF (che si verifica in circa il 10% dei casi di CRC) possano anch’esse associarsi a resistenza al trattamento con farmaci anti-EGFR. Partendo da queste premesse, abbiamo condotto uno studio di fase II volto a valutare il profilo di sicurezza e l’attività (e in maniera preliminare l’efficacia) della combinazione di FOLFOXIRI e panitumumab nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da mCRC selezionati per lo stato mutazionale dei geni KRAS (codoni 12, 13 e 61) e BRAF. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 18 ed i 75 anni, con mCRC non precedentemente trattato e stato mutazionale dei geni K-RAS e BRAF wild-type, confermato dall’analisi centralizzata condotta presso l’Unità di Anatomia Patologica III dell’Università di Pisa. E’ stato somministrato un regime comprenedente i seguenti farmaci: panitunumab (6 mg/kg e.v. al giorno 1) e FOLFOXIRI (irinotecano 150 mg/m2 e.v. al giorno 1; oxaliplatino 85 mg/m2 e.v. al giorno 1; acido folinico 200 mg/m2 e.v. al giorno 1 e 5-fluorouracile 3000 mg/m2 in infusione e.v. continua per 48 h iniziata al giorno 1) con cicli ripetuti ogni 2 settimane. Obiettivo primario dello studio è il tasso di risposte obiettive (response rate, RR). Seguendo il modello descritto da Simon, assumendo un errore α ed un errore β di 0,05 e 0,20 e selezionando i parametri p0 (RR ipotesi nulla=0,60) e p1 (RR ipotesi alternativa=0,80), se al termine dello studio si osservano almeno 26 risposte obiettive, il trattamento verrà considerato promettente e di interesse per ulteriori studi. Sono stati arruolati 35 pazienti. Per il verificarsi di 2 eventi avversi gravi che hanno reso necessario il ricovero ospedaliero di due dei primi 3 pazienti arruolati (rispettivamente diarrea di grado 3 e diarrea di grado 4 associata a neutropenia febbrile), il protocollo è stato emendato e la dose di 5-fluorouracile ridotta a 2400 mg/m2. Dopo l’emendamento, i più frequenti e severi (grado 3-4 secondo la classificazione NCI CTCAE vers. 3.0) eventi avversi verificatisi sono da ricondursi alla tossicità mucosa a livello del tratto gastroenterico (diarrea e stomatite, riportate nel 35% e nel 18% dei pazienti, rispettivamente) ed alla tossicità ematologica (in particolare neutropenia: 53% dei pazienti). Tutti i pazienti arruolati sono stati valutati per l’end point primario: abbiamo riportato un RR pari al 92%, con l’ 86,5% di risposte parziali ed il 5,4% di risposte complete. Ad oggi 2 pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione di malattia e solo un paziente (pari al 2,7%) è progredito durante il trattamento (il disease controll rate, DCR, è risultato essere del 97,3%). In quindici pazienti (41%) è stato possibile ricorrere alla resezione secondaria delle metastasi con un R0 ottenuto in dodici di questi e su tredici pazienti con malattia unicamente epatica, dieci sono stati sottoposti procedure locali (R0 in nove pazienti). Ad un follow up mediano di 12.2 mesi, 1 paziente è progredito e 5 pazienti sono deceduti: la PFS mediana risulta pari a 10,8 mesi e la OS mediana non è pertanto stata ancora raggiunta. Lo studio ha quindi raggiunto il suo obiettivo primario, dimostrando che la combinazione di un regime chemioterapico a tre farmaci come FOLFOXIRI con un anticorpo anti-EGFR come panitumumab in pazienti selezionati per lo stato mutazionale dei geni KRAS e BRAF si associa ad una tasso di attività estremamente promettente. La possibilità di ottenere una rapida e significativa regressione della massa tumorale ha consentito la resezione chirurgica secondaria con intento curativo in un numero significativo di pazienti. Questi risultati, qualora confermati in ulteriori studi prospettici su casistiche più ampie, suggeriscono che un tale regime possa rivelarsi particolarmente adatto in pazienti selezionati nei quali l’obiettivo terapeutico sia la conversione alla resecabilità chirurgica di una malattia giudicata inizialmente non resecabile. Tuttavia, l’elevata tossicità mucosa riportata (in particolare diarrea di grado severo) impone una revisione della schedula di trattamento, al fine di migliorare la tollerabilità gastroenterica del regime: per questo motivo abbiamo programmato una riduzione della dose di irinotecano in successivi studi volti a valutare la combinazione del regime FOLFOXIRI con un anticopro anti-EGFR nel trattamento del mCRC

Valutazione di marcatori farmacodinamici in pazienti con carcinoma gastrico metastatico in trattamento di seconda linea con paclitaxel e ramucirumab: potenziale ruolo prognostico e predittivo.

Il trattamento standard di II linea nel carcinoma gastrico è rappresentato ad oggi dall’associazione di paclitaxel e ramucirumab, anticorpo monoclonale diretto contro la porzione extracellulare del VEGFR-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2). E’ noto come un’anomala ed alterata angiogenesi rappresenti un processo cruciale nello sviluppo e nella progressione neoplastica. Tra i fattori proangiogenici più importanti vi è la famiglia del VEGF (vascular endothelial growth factor). Tra i vari fattori il più studiato e caratterizzato ad oggi è il VEGF-A che, con il suo recettore tirosin-chinasico VEGFR-2, rappresenta ad oggi il principale bersaglio terapeutico dei farmaci antiangiogenici. Ad oggi non sono stati identificati fattori predittivi di risposta o resistenza nè fattori prognostici che possano identificare un sottogruppo di pazienti in grado di beneficiare o meno di essi. Pochi sono ad oggi i dati pubblicati su biomarcatori e ramucirumab, specie su potenziali marcatori farmacodinamici in corso di trattamento. Partendo da queste premesse, abbiamo preso in considerazione 41 pazienti affetti da carcinoma gastrico ed in trattamento di II linea secondo schema paclitaxel + ramucirumab. Sono stati inoltre presi in esame i valori di VEGF-A, VEGF-D e sVEGFR2 ai vari time points e la loro variazione (valori assoluti ≥/< valore mediano ed incremento/decremento nel singolo paziente). All'analisi univariata in termini di PFS emerge una significatività per il solo incremento precoce del sVEGFR2 dal prelievo basale al prelievo eseguito prima della somministrazione del giorno 1 del secondo ciclo (p=0.049). Per quanto riguarda invece la sopravvivenza globale, risultano significativi sia l'incremento precoce del sVEGFR2 dal basale del primo ciclo al basale del secondo (p=0.008), sia i valori basali di VEGF-A al giorno 1 del primo ciclo (p=0.015).Valori basali elevati di VEGF-A, intesi come valori maggiori o uguali al valore mediano dell’intera popolazione pari a 28.90 pg/ml, sono invece correlati ad una peggiore OS. All’analisi multivariata per OS (che includeva l’incremento dei valori di sVEGFR2 dal primo al secondo ciclo ed i valori basali di VEGF-A), è stata mantenuta la significatività per il solo incremento di sVEGFR-2 (p=0.032; HR=0.32, 95%CI 0.11- 0.91). Sebbene necessitino di una validazione in studi prospettici di più ampie dimensioni, i nostri risultati hanno comunque il merito di aver confermato il potenziale ruolo prognostico negativo di elevati valori basali di VEGF-A e di aver identificato il potenziale ruolo predittivo di maggior beneficio dal trattamento con ramucirumab dell’incremento precoce dal primo al secondo ciclo dei valori di sVEGFR-2. Questo potrebbe in futuro guidarci verso l’ottimizzazione delle scelte terapeutiche, permettendoci di identificare precocemente (dopo 1 solo ciclo di terapia) i pazienti con maggiori possibilità di ottenere un prolungato controllo di malattia con il trattamento antiangiogenetico

Pharmacoepigenetics in gastrointestinal tumors: MGMT methylation and beyond

Epigenetic mechanisms are involved in gastrointestinal (GI) cancer pathogenesis. Insights into the molecular basis of GI carcinogenesis led to the identification of different epigenetic pathways and signatures that may play a role as therapeutic targets in metastatic colorectal cancer (mCRC) and non-colorectal GI tumors. Among these alterations, O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) gene promoter methylation is the most investigated biomarker and seems to be an early and frequent event, at least in CRC. Loss of expression of MGMT as a result of gene promoter methylation has been associated with interesting activity of alkylating agents in mCRC. However, the optimal methods for the definition of the MGMT status and additional predictive factors beyond MGMT in GI malignancies are lacking. Here we review the current role of MGMT methylation and other epigenetic alterations as potential treatment targets in GI tumors

Single-centre experience with third-line chemotherapy with irinotecan plus 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFIRI) in metastatic gastric cancer patients.

No abstract availabl

First-line treatment with FOLFOXIRI for advanced pancreatic cancer in clinical practice: Patients' outcome and analysis of prognostic factors

FOLFIRINOX is a standard first-line treatment for advanced pancreatic cancer (aPC). The Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO) FOLFOXIRI regimen demonstrated efficacy in metastatic colorectal cancer. We aimed to evaluate activity and tolerability of FOLFOXIRI regimen in patients with aPC and to explore putative prognostic factors. One hundred thirty-seven consecutive aPC patients were treated with FOLFOXIRI in our institution between 2008 and 2014. Clinical, laboratory and pathological data were collected and their association with activity, progression free survival (PFS) and overall survival (OS) was investigated. After a median follow up of 30 months, median PFS and OS were 8.0 months (95% CI 6.19–9.81) and 12 months (95% CI 9.75–14.25), respectively. Response rate was 38.6%, while disease-control rate 72.2%. At multivariate analysis liver metastases (p = 0.019; Hazard Ratio, HR, 0.59, 95% Confidence Interval, CI, 0.380.96), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 1 (p = 0.001; HR 2.26, 95%CI 1.42–3.59) and neutrophil-lymphocyte ratio (NLR)> 4 (p= 0.002; HR: 2.42; 95% CI 1.38–4.25) were associated with poorer OS. We categorized 119 pts with complete available data as good-risk (0 factors, 38 pts), intermediate-risk (1 factor, 49 pts) and poor-risk (≥2 factors, 32 pts). Median OS for these three groups were 17.6, 11.1 and 7.4 months, respectively (p < 0.001). FOLFOXIRI is active and feasible in aPC. Prognosis of aPC pts treated with FOLFOXIRI is influenced by easily available factors: our analysis revealed ECOG PS, liver metastases and NLR as the most important predictors of survival. These factors could be helpful for treatment decision and clinical trial design

Third-Line Chemotherapy with Irinotecan plus 5-Fluorouracil in Caucasian Metastatic Gastric Cancer Patients

Purpose: The aim of this study was to evaluate the activity of the combination of 5-fluorouracil/folinic acid and irinotecan (FOLFIRI) as third-line chemotherapy (CT) in metastatic gastric cancer (mGC) patients pretreated with platinum derivatives, fluoropyrimidines, and taxanes. Methods: We prospectively collected data of mGC patients treated with third-line FOLFIRI at our institution from 2009 to 2014. Eligible patients should be treated with a fluoropyrimidine-platinum first-line CT and a subsequent taxane-based second-line CT. FOLFIRI consisted of irinotecan 180 mg/m2 and leucovorin 200 mg/m2, followed by 5-fluorouracil 2,800 mg/m2 (administered as 48-hour i.v. continuous infusion from day 1 to 3), with cycles repeated every 2 weeks. Response rate (RR) was evaluated according to RECIST version 1.0, while progression-free (PFS) and overall survival (OS) were estimated using the Kaplan-Meier method. Results: A total of 33 patients were included. The majority (97%) had good performance status (0-1 according to ECOG), while median PFS after first-line and second-line CT was 5.2 and 4.4 months, respectively. Two patients experienced an objective response (RR: 6%), while 14 patients achieved disease stabilization (disease control rate: 42%). Median PFS and OS from the start of third-line CT were 3.3 and 7.5 months, respectively. Hematological and nonhematological grade 3-4 toxicities were uncommon and included neutropenia (6.1%), diarrhea (9.1%), vomiting (3%), and asthenia (3%). Febrile neutropenia was not reported. Conclusions: Third-line CT with FOLFIRI may be an option in heavily pretreated mGC patients with preserved performance status and organ function. This regimen has a favorable safety profile, and signs of activity have been observed after standard first- and second-line CT

Palliative gastrectomy in asymptomatic metastatic esophagogastric cancer (EGC): does it make sense?

x

Second-line therapy for advanced pancreatic cancer: Evaluation of prognostic factors and review of current literature

Background: FOLFIRINOX is a standard first-line treatment for advanced pancreatic cancer (aPC) and no accepted second-line regimen exists. Material & methods: We enrolled 71 aPC patients progressed to modified FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) treated with second-line chemotherapy. Results: Five partial responses (7.1%) and 19 (27.1%) disease stabilizations were reported. After a median follow-up of 20.1 months, median progression-free survival was 2.5 months (95% CI: 2.1-2.9 months) and median overall survival was 6.2 months (95% CI: 5.3-7.1 months). At multivariate analysis, CA19.9 level ≥59 upper normal limit resulted associated with worse survival (hazard ratio: 2.32; 95% CI: 1.12-4.78; p = 0.023). Conclusion: Salvage chemotherapy could be useful for a subgroup of aPC patients. Prognostic factors might be helpful to identify patients with greater benefit