KCa and Ca2+ channels: The complex thought

AbstractPotassium channels belong to the largest and the most diverse super-families of ion channels. Among them, Ca2+-activated K+ channels (KCa) comprise many members. Based on their single channel conductance they are divided into three subfamilies: big conductance (BKCa), intermediate conductance (IKCa) and small conductance (SKCa; SK1, SK2 and SK3). Ca2+ channels are divided into two main families, voltage gated/voltage dependent Ca2+ channels and non-voltage gated/voltage independent Ca2+ channels. Based on their electrophysiological and pharmacological properties and on the tissue where there are expressed, voltage gated Ca2+ channels (Cav) are divided into 5 families: T-type, L-type, N-type, P/Q-type and R-type Ca2+. Non-voltage gated Ca2+ channels comprise the TRP (TRPC, TRPV, TRPM, TRPA, TRPP, TRPML and TRPN) and Orai (Orai1 to Orai3) families and their partners STIM (STIM1 to STIM2). A depolarization is needed to activate voltage-gated Ca2+ channels while non-voltage gated Ca2+ channels are activated by Ca2+ depletion of the endoplasmic reticulum stores (SOCs) or by receptors (ROCs). These two Ca2+ channel families also control constitutive Ca2+ entries. For reducing the energy consumption and for the fine regulation of Ca2+, KCa and Ca2+ channels appear associated as complexes in excitable and non-excitable cells. Interestingly, there is now evidence that KCa–Ca2+ channel complexes are also found in cancer cells and contribute to cancer-associated functions such as cell proliferation, cell migration and the capacity to develop metastases. This article is part of a Special Issue entitled: Calcium signaling in health and disease. Guest Editors: Geert Bultynck, Jacques Haiech, Claus W. Heizmann, Joachim Krebs, and Marc Moreau

Activation of TRPV2 and BKCa channels by the LL-37 enantiomers stimulates calcium entry and migration of cancer cells.

International audienceExpression of the antimicrobial peptide hCAP18/LL-37 is associated to malignancy in various cancer forms, stimulating cell migration and metastasis. We report that LL-37 induces migration of three cancer cell lines by activating the TRPV2 calcium-permeable channel and recruiting it to pseudopodia through activation of the PI3K/AKT pathway. Ca2+ entry through TRPV2 cooperated with a K+ efflux through the BKCa channel. In a panel of human breast tumors, the expression of TRPV2 and LL-37 was found to be positively correlated. The D-enantiomer of LL-37 showed identical effects as the L-peptide, suggesting that no binding to a specific receptor was involved. LL-37 attached to caveolae and pseudopodia membranes and decreased membrane fluidity, suggesting that a modification of the physical properties of the lipid membrane bilayer was the underlying mechanism of its effects

Adénocarcinomes ductaux de la prostate (Expression différentielle des gènes du métabolisme hormonal)

POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocSudocFranceF

Expression de la voie de la sémaphorine 3A dans le cancer de la prostate

POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Marqueurs tissulaires phénotypiques et moléculaires associés à la progression du cancer prostatique

A better knowledge of both the mechanisms underlying prostate cancer progression and the factors predictive of evolution is a key issue for the management of patients follow-up and treatment. We first tried to improve the analysis of commonly used histopronostic factors. We evaluated the impact of the positive surgical margin size after prostatectomy, and showed that the margin size is predictive of the incidence of residual tumor, therefore representing an additional phenotypic marker for the risk of progression. We then analyzed potentiel prognostic factors among the genomic alterations and gene expression dysregulations associated with prostate cancer progression. The incidence of loss of heterozygosity (LOH) on 6 chromosomal regions of interest was determined in relation with histoprognostic factors and evolution. We observed that l)the overall rate of LOH increased with cancer progression, 2)LOH at 8p22 is specifiquely associated with perineural invasion, suggesting the presence on this region of a gene involved in epithelium/nerve interaction. At the end, 3)LOH at 16q23.2 is associated with favorable histopronostic factors, and constitute an independant marker of good prognosis, suggesting that this chromosomal region may contain a gene involved in tumor progression. The expression of 300 genes was analyzed by quantitative RTPCR. We observed a differential gene expression between normal prostate tissue, prostate cancer, and benign proliferative disorders. A specific gene expression profile was also identified in advanced hormone-refractory cancers whe compared to localized tumors, which prompt to study the predictive and therapeutic value of these dysregulated gene.Une meilleure connaissance des facteurs prédictifs de lévolutivité tumorale et des mécanismes de progression est un enjeu clé pour la prise en charge des patients atteints de cancer prostatique. Nous avons premièrement recherché à optimiser l'analyse des facteurs histopronostiques en quantifiant les marges d'exérèse chirurgicales. Nous avons montré que la taille des marges est prédictive de tumeur résiduelle locale, et constitue un marqueur phénotypique supplémentaire du risque de récidive. Nous avons ensuite recherché d'autres facteurs pronostiques potentiels parmi les altérations du génome et de l'expression génique associées à la progression. En étudiant l'incidence des pertes d'hétérozygotie (LOH) les plus récurrentes en corrélation avec les facteurs histopronostiques et l'évolution, nous avons observé que l)le taux global de LOH augmente avec la progression du cancer, 2)la LOH en 8p22 est associée spécifiquement à l'infiltration périnerveuse, suggérant la présence dans cette région d'un gène impliqué dans les interactions épithélium-nerf. Enfin, 3)la LOH en 16q23.2 est associé1 à des facteurs histopronostiques favorables, et constitue un facteur indépendant de bon pronostic, suggérant la présence dans cette région d'un gène impliqué dans la progression tumorale. Nous avons d'autre part analysé l'expression de 300 gènes en RT PCR quantitative. Nous avons retrouvé une expression génique différentielle entre le tissu tumoral, le tissu normal, et les proliférations bénignes. Il existe de plus un profil d'expression spécifique du cancer évolué hormono-réfractaire pa rapport au cancer localisé, incitant à analyser la valeur pronostique de ces gènes dysrégulés.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Evaluation de l'expression de ERG dans le cancer de prostate et impact pronostique

Introduction : Dans la dernière décennie, des réarrangements géniques ont été mis en évidence en association avec le cancer de prostate (CaP). Le plus fréquent est la fusion TMPRSS2-ERG, spécifique du CaP, retrouvée dans environ 50% des cas. L'expression du gène TMPRSS2 est régulée par le récepteur aux androgènes (RA). Sa fusion avec l'oncogène ERG entraine une expression de la protéine ERG dans le tissu tumoral. La valeur pronostique de cette expression reste, à ce jour, très controversée. Objectifs : Dans cette étude, nous avons recherché des variations de l'expression de ERG en fonction du stade de progression tumorale ; et en fonction, dans les CaP cliniquement localisés (CCL), de l'ethnie, de l'expression du RA, du score de Gleason et du stade pT. Nous avons ensuite déterminé l'impact pronostique de l'expression de ERG, dans des CCL traités chirurgicalement (survie sans récidive) et dans des cancers résistants à la castration (survie globale). Matériels et Méthodes : L'évaluation de l'expression de ERG et du RA a été réalisée par étude immunohistochimique sur des blocs de tissue microarray contenant des prélèvements de tissu prostatique normal (n=57), de PIN de haut grade (n=57), de CCL (n=299), de métastases (n=17) et de cancers de prostate résistants à la castration (CPRC) (n=41). Résultats : ERG était exprimé dans 17,5% des PIN de haut grade, 33% des CCL caucasiens, 53% des métastases et 29% des CPRC. Il n'était jamais exprimé dans le tissu prostatique normal. L'expression de ERG était significativement augmentée dans les stades pT3 comparés aux pT2 (p=0,03), et dans les métastases comparées aux CCL (p=0,03). Cette expression de ERG était également plus importante chez les caucasiens comparée aux antillais (33% versus 11,5%, p=0,001). Elle était étroitement associée à l'expression du RA (p<0,05). Dans un sous-groupe de patients caucasiens avec un CCL traité par prostatectomie, et appariés 1 à 1 pour l'âge, le taux de PSA pré opératoire, le score de Gleason et le stade pTNM, l'expression de ERG était corrélée avec une meilleure survie sans récidive (p=0,02). Dans les CPRC, l'expression de ERG était corrélée à une survie globale plus longue (p=0,04). Discussion : L'expression de ERG dans environ 20% des lésions de PIN de haut grade est en faveur de l'apparition précoce de l'anomalie. Nous retrouvons une augmentation de l'expression de ERG en fonction des stades de progression du cancer prostatique, suggérant, comme cela a été démontré in vitro, que certains gènes cibles de ERG soient fortement impliqués dans la migration des cellules tumorales. Par contre, bien que cela puisse sembler paradoxal, nous retrouvons, comme certaines études précédentes, un impact pronostique favorable de l'expression de ERG à la fois en termes de survie sans récidive après prostatectomie radicale, et en termes de survie globale dans les CPRC. Cela peut être expliqué par le fait que l'expression de la protéine ERG dans le cancer de prostate reflète non seulement la présence du gène de fusion TMPRSS2-ERG, mais également et surtout l'activation de ce gène de fusion par le RA. L'expression de ERG dans les cancers de prostate serait donc le témoin d'un environnement et d'une sensibilité androgénique élevée, et donc entre autre, d'une meilleure réponse à la suppression androgénique. Nous avons également retrouvé une expression significativement moins fréquente de la protéine ERG chez les patients antillais comparé aux caucasiens, comme cela avait été déjà mis en évidence chez les patients afro-américains, soulignant les différences biologiques du cancer de prostate en fonction des groupes ethniques. La compréhension de l'implication des gènes de fusion et de ERG dans le cancer de prostate nécessitera, entre autres, l'analyse des interactions entre ERG et ses potentiels partenaires, et la détermination plus précise des gènes cibles.POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocSudocFranceF

Impacts pronostiques cliniques et biologiques des cancers du canal anal

POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocSudocFranceF

Interplay between Prostate Cancer and Adipose Microenvironment: A Complex and Flexible Scenario

Adipose tissue is part of the prostate cancer (PCa) microenvironment not only in the periprostatic area, but also in the most frequent metastatic sites, such as bone marrow and pelvic lymph nodes. The involvement of periprostatic adipose tissue (PPAT) in the aggressiveness of PCa is strongly suggested by numerous studies. Many molecules play a role in the reciprocal interaction between adipocytes and PCa cells, including adipokines, hormones, lipids, and also lipophilic pollutants stored in adipocytes. The crosstalk has consequences not only on cancer cell growth and metastatic potential, but also on adipocytes. Although most of the molecules released by PPAT are likely to promote tumor growth and the migration of cancer cells, others, such as the adipokine adiponectin and the n-6 or n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs), have been shown to have anti-tumor properties. The effects of PPAT on PCa cells might therefore depend on the balance between the pro- and anti-tumor components of PPAT. In addition, genetic and environmental factors involved in the risk and/or aggressiveness of PCa, including obesity and diet, are able to modulate the interactions between PPAT and cancer cells and their consequences on the growth and the metastatic potential of PCa

Pilot-scale investigation of effectiveness of evaporation of skim milk compared to water

International audienceAs evaporation is an energy-intensive process, it is important that evaporators operate efficiently at their maximum capacity. The aim of this study was to compare the effectiveness of a pilot-scale, single-stage falling-film evaporator in the evaporation of water and skim milk. The solutions were fed at a boiling temperature of 60 °C, and a mass flow rate of 50.0 ± 0.7 kg·h−1. There was no significant variation (p < 0.05) in the evaporation rate or in the energy efficiency for the experiments with skim milk at two different initial concentrations, but these values were higher than those obtained with the experiments with water. The heat transfer coefficient did not differ according to the product, and this result does not explain why the evaporation of skim milk was more effective than that of water. Flow behavior was modified according to the product: a thicker and slower film was obtained at the end of the skim milk concentration process compared to water. Increasing the concentration of a product would lead to an increase in residence time, which would modify the evaporation rate. The behavior of a product during the evaporation process cannot be predicted by the overall heat transfer coefficient alone, and a wide range of information is required to understand the evaporation process, such as residence time distribution, product viscosity, and surface tension

Stimulation of murine P2Y11-like purinoreceptor protects against hypoxia/reoxygenation injury and decreases heart graft rejection lesions

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