Diabetes and hepatocellular cancer risk: not only a matter of hyperglycemia

The obesity and diabetes epidemics are driving the NAFLD epidemic. Although the overall risk of HCC in NAFLD is lower than in liver disease of different etiology, the very high number of cases will constitute a worldwide challenge for National Health Systems. The diabetes-associated progression of NASH/cryptogenic cirrhosis to HCC is slow, but effective treatments are limited by comorbidities, which also reduce the inclusion in liver transplant lists. New diabetes treatments might help decrease the future burden of diabetes-associated HCC

Il diabete con epatopatia

Introduzione Il diabete mellito tipo 2 presenta un\u2019alta prevalenza nella popolazione, non pi\uf9 solo limitata ai Paesi occidentali, ed in progressivo aumento in rapporto all\u2019epidemia di obesit\ue0. In Italia vi \ue8 poi un\u2019alta prevalenza di malattie epatiche, il rapporto ad una notevole diffusione del virus dell\u2019epatite C ed a problemi alcol-correlati. Questo rende ragione della frequente associazione delle due patologie, semplicemente legata al caso. Tuttavia, un\u2019analisi attenta del fenomeno documenta una prevalenza maggiore di quanto atteso, a significare un\u2019associazione non soltanto legata al caso, ma con precise implicazioni patogenetiche. Il diabete si associa ad un ampio spettro di patologie epatiche che vedono in primo luogo la steatosi epatica non alcolica (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) nelle sue varie forme di progressione, dalla steatoepatite non alcolica (Non-Alcoholic Steato Hepatitis, NASH), alla cirrosi epatica criptogenetica, fino al carcinoma epatico. In questo caso, i fattori determinanti sono comuni e da ricondursi all\u2019obesit\ue0, alla sedentariet\ue0, e all\u2019insulino-resistenza, sia generale, sia specificamente epatica. Questo meccanismo \ue8 alla base della sindrome metabolica (SM), un cluster di patologie che comprende l\u2019obesit\ue0 viscerale, il diabete tipo 2, l\u2019ipertensione arteriosa, la dislipidemia, ed ha come manifestazione epatica la steatosi. Meccanismi in parte diversi sono invece alla base della steatosi presente nelle amlattie epatiche da virus, particolarmente da virus C, ove un meccanismo virale diretto si somma ai problemi metabolici. D\u2019altra parte, il fegato ha un ruolo importante nel metabolismo dei carboidrati poich\ue9 regola il valore della glicemia plasmatica attraverso la gliconeogenesi e la glicogenolisi, favorendo cos\uec lo sviluppo di insulino-resistenza, di alterata glicemia a digiuno, e di diabete franco in ogni condizione di danno epatico, di qualunque eziologia (un tempo noto come \u201cdiabete epatogeno\u201d), fino a problemi specifici in alcune condizioni nella quali fegato e cellule beta-pancreatiche possono essere contemporaneamente interessate (es. emocromatosi familiare). Infine, per la sua posizione a cavaliere tra la circolazione generale e la circolazione portale, per la sua azione di clearance dell\u2019insulina, per il metabolismo epatico delle lipoproteine che consente al fegato di regolare i livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi, la malattia epatica finisce per produrre effetti sui livelli circolanti di insulina, sulla sensibilit\ue0 insulinica e sulla regolazione generale del metabolismo dei carboidrati. Tutto questo comporta importanti riflessi terapeutici, anche per il fatto che molti farmaci, per il loro metabolismo epatico, trovano difficile impiego nelle patologie epatiche avanzate. Nella gestione del paziente diabetico tipo 2 con malattia epatica \ue8 quindi sempre necessario un non-facile compromesso tra il controllo ottimale dell\u2019assetto glico-metabolico e la preservazione/miglioramento del quadro epatico

Nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome

Abstract Negli ultimi 15 anni si \ue8 progressivamente affermato il concetto che vede nella steatosi epatica il momento iniziale di un danno epatico potenzialmente progressivo. La steatosi epatica nonalcolica (NAFLD) ha assunto quindi una notevole importanza, configurandosi come una via metabolica alla cirrosi ed al carcinoma epatocellulare. Altri agenti eziologici, in particolare il virus C dell\u2019epatite, possono interagire con la malattia metabolica attraverso vie non interamente chiarite. Il diabete tipo 2, l\u2019obesit\ue0 e la dislipidemia rimangono i principali fattori di rischio della NAFLD, che viene ad essere considerata come l\u2019espressione epatica della Sindrome Metabolica (SM). Una serie importante di studi ha messo in luce i rapporti tra NAFLD e SM, il rischio di malattia epatica associato alle varie condizioni che caratterizzano la SM, l\u2019importanza dell\u2019insulino resistenza come denominatore comune. Resta da chiarire il meccanismo di progressione del danno epatico dalla semplice steatosi alla steatoepatite ed infine alla cirrosi, e la ragione per la quale si giunge solo in alcuni casi alla malattia epatica terminale, in altri (la grande maggioranza) agli eventi cardiovascolari. L\u2019epidemia di obesit\ue0 e diabete del mondo occidentale prospetta un aumento significativo dei casi di malattia epatica su base metabolica per i prossimi anni. Progetti di prevenzione e di intervento basati sullo stile di vita divengono quindi particolarmente urgenti anche per quanto riguarda la epatopatia metabolica. Riassunto In the last 15 years evidence has been accumulating suggesting that hepatic steatosis may be the starting point for a progressive liver disease. Nonalcoholic steatohepatitis (NAFLD) is now considered a metabolic pathway to advanced liver disease, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Liver disease of other etiology, namely hepatitis C virus, may interact with NAFLD, although the underlying mechanism(s) have not been fully elucidated. Type 2 diabetes mellitus, obesity and dyslipidemia are the principal factors associated with NAFLD, which is now considered the hepatic expression of Metabolic Syndrome (MS). Several studies have dealt with the relationship of NAFLD and MS, the risk of liver disease associated with the classical features of MS, the importance of insulin resistance as the common soil of different diseases. We still need to clarify the mechanism(s) responsible for liver disease progression from pure fatty liver, to steatohepatitis and to cirrhosis, and the reason(s) why only a few NAFLD cases progress to terminal liver failure while others (the majority) will have a cardiovascular outcome. The epidemics of obesity and diabetes of Western countries is expected to produce a significant increase of metabolic liver disease in the next years. Prevention and intervention programs based on lifestyle are therefore mandatory to reduce the burden of metabolic liver disease

NAFLD: a critical appraisal by the clinician

\u2022 Liver biopsy remains the only diagnostic tool to stage NAFLD and to assess disease progression; clinical/biochemical parameters may be used as surrogate markers, but their accuracy is limited \u2022 The presence of multiple features of the metabolic syndrome is associated with more advanced and more progressive disease \u2022 Obesity and diabetes are associated with more aggressive liver disease, but their effect on final outcome is uncertain \u2022 Cardiovascular risk may compete with liver disease-related risk in dictating the final outcome \u2022 Longitudinal studies based on liver biopsy data are needed to define the natural history of diseas

Metabolic Syndrome and NASH

In the last few years several clinical and epidemiological studies have convincingly associated nonalcoholic fatty liver with the metabolic syndrome, having insulin resistance as the pivotal pathogenic factor. Obesity, type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia and hypertension differently contribute to an increased risk of liver disease, and to disease progression. The presence of multiple metabolic abnormalities is associated with the severity of liver disease, namely with the fibrosis characterizing nonalcoholic steatohepatitis, with cryptogenic cirrhosis and finally with hepatocellular carcinoma. These subjects have a high risk of cardiovascular morbidity and mortality, mediated by early atherosclerosis. This evidence has precise therapeutic implications: only a behavior approach to lifestyle correction will simultaneously address all the alterations characterizing the metabolic syndrome, including metabolic liver disease