The microbial metabolite desaminotyrosine enhances T-cell priming and cancer immunotherapy with immune checkpoint inhibitors

Background Inter-individual differences in response to immune checkpoint inhibitors (ICI) remain a major challenge in cancer treatment. The composition of the gut microbiome has been associated with differential ICI outcome, but the underlying molecular mechanisms remain unclear, and therapeutic modulation challenging. Methods We established an in vivo model to treat C57Bl/6j mice with the type-I interferon (IFN-I)-modulating, bacterial-derived metabolite desaminotyrosine (DAT) to improve ICI therapy. Broad spectrum antibiotics were used to mimic gut microbial dysbiosis and associated ICI resistance. We utilized genetic mouse models to address the role of host IFN-I in DAT-modulated antitumour immunity. Changes in gut microbiota were assessed using 16S-rRNA sequencing analyses. Findings We found that oral supplementation of mice with the microbial metabolite DAT delays tumour growth and promotes ICI immunotherapy with anti-CTLA-4 or anti-PD-1. DAT-enhanced antitumour immunity was associated with more activated T cells and natural killer cells in the tumour microenvironment and was dependent on host IFN-I signalling. Consistent with this, DAT potently enhanced expansion of antigen-specific T cells following vaccination with an IFN-I-inducing adjuvant. DAT supplementation in mice compensated for the negative effects of broad-spectrum antibiotic-induced dysbiosis on anti-CTLA-4-mediated antitumour immunity. Oral administration of DAT altered the gut microbial composition in mice with increased abundance of bacterial taxa that are associated with beneficial response to ICI immunotherapy. Interpretation We introduce the therapeutic use of an IFN-I-modulating bacterial-derived metabolite to overcome resistance to ICI. This approach is a promising strategy particularly for patients with a history of broad-spectrum antibiotic use and associated loss of gut microbial diversity

ifo Konjunkturprognose Frühjahr 2021: Deutsche Wirtschaft taumelt in die dritte Coronawelle

Im Herbst 2020 nahm das Infektionsgeschehen mit dem Coronavirus wieder spürbar an Fahrt auf und hat sich zuletzt erneut beschleunigt. Dadurch verschiebt sich die konjunkturelle Erholung, die ursprünglich für das Frühjahr 2021 erwartet wurde, zeitlich im Jahresverlauf nach hinten. Das Bruttoinlandsprodukt dürfte in diesem Jahr um 3,7% zulegen und im kommenden Jahr um 3,2%. Im Vergleich zur ifo Konjunkturprognose Winter 2020 wurde damit die Wachstumsrate für das Jahr 2021 um 0,5 Prozentpunkte gesenkt und für das Jahr 2022 um 0,7 Prozentpunkte angehoben. Betrachtet zusammengefasste Wirtschaftsleistung der Jahre 2020 bis 2022, belaufen sich die Kosten der Coronakrise nach dieser Prognose auf 405 Mrd. Euro

Die volkswirtschaftlichen Kosten des Corona-Shutdown für ausgewählte europäische Länder: Eine Szenarienrechnung

Die ökonomischen Kosten des Shutdown bestehen vor allem in der entfallenden Wertschöpfung während der Zeit der Produktionsunterbrechung und potenziellen Folgekosten in Form verzögerter Rückkehr zu normaler wirtschaftlicher Aktivität oder dauerhaften Beeinträchtigungen in Folge von Insolvenzen oder durch den Verlust von Geschäftsbeziehungen während der Krisenzeit. Die folgende Analyse betrachtet verschiedene Shutdown-Szenarien für Deutschland und ausgewählte europäische Länder und stützt sich methodisch auf Dorn et al. (2020)

The economic costs of the Coronavirus shutdown for selected European countries: A scenario calculation

This paper presents scenarios of the shutdown costs in terms of lost value added for Austria, France, Italy, Germany, Spain, Switzerland and UK. The shutdown phase will lead to considerable production losses and large declines in GDP this year. Lasting longer than a month, the losses within the EU quickly reach dimensions well beyond the growth slump of previous recessions or natural disasters. Shutdown costs justify almost every conceivable investment in health policy measures which allow to combine a resumption of production with further fight against the epidemic

ifo Konjunkturprognose Winter 2020: Das Coronavirus schlägt zurück – erneuter Shutdown bremst Konjunktur ein zweites Mal aus

Die deutsche Wirtschaft erholte sich im dritten Quartal überraschend schnell vom Shutdown im Frühjahr. Im Herbst nahm jedoch das Infektionsgeschehen wieder spürbar an Fahrt auf, so dass im November erneut ein Shutdown verhängt wurde. Allerdings dürften die unmittelbaren wirtschaftlichen Auswirkungen dieses Mal geringer sein als noch im Frühjahr, da sich die staatlichen Infektionsschutzmaßnahmen bislang im Wesentlichen auf Anbieter von Dienstleistungen konzentrieren, die mit intensiven sozialen Kontakten einhergehen. Dennoch dürfte die konjunkturelle Erholung vorerst gestoppt sein und das Bruttoinlandsprodukt im Schlussquartal wohl wieder schrumpfen. Insgesamt ergibt sich für das Jahr 2020 ein Einbruch der Wirtschaftsleistung um 5,1%. Für den weiteren Prognosezeitraum wurde unterstellt, dass die seit November geltenden Infektionsschutzmaßnahmen unverändert bis März 2021 in Kraft bleiben und danach allmählich gelockert werden. Vor diesem Hintergrund wird das preisbereinigte Bruttoinlandsprodukt im Jahr 2021 um voraussichtlich 4,2% steigen

Die volkswirtschaftlichen Kosten des Corona-Shutdown für Bayern: Eine Szenarienrechnung

Die ökonomischen Kosten des Shutdown bestehen vor allem in der entfallenden Wertschöpfung während der Zeit der Produktionsunterbrechung und potenziellen Folgekosten in Form verzögerter Rückkehr zu normaler wirtschaftlicher Aktivität oder dauerhaften Beeinträchtigungen in Folge von Insolvenzen oder durch den Verlust von Geschäftsbeziehungen während der Krisenzeit. Die folgende Analyse betrachtet verschiedene Shutdown-Szenarien für Bayern und stützt sich methodisch auf Dorn et al. (2020)

Targeting nucleic acid sensors in tumor cells to reprogram biogenesis and RNA cargo of extracellular vesicles for T cell-mediated cancer immunotherapy

Tumor-derived extracellular vesicles (EVs) have been associated with immune evasion and tumor progression. We show that the RNA-sensing receptor RIG-I within tumor cells governs biogenesis and immunomodulatory function of EVs. Cancer-intrinsic RIG-I activation releases EVs, which mediate dendritic cell maturation and T cell antitumor immunity, synergizing with immune checkpoint blockade. Intact RIG-I, autocrine interferon signaling, and the GTPase Rab27a in tumor cells are required for biogenesis of immunostimulatory EVs. Active intrinsic RIG-I signaling governs composition of the tumor EV RNA cargo including small non-coding stimulatory RNAs. High transcriptional activity of EV pathway genes and RIG-I in melanoma samples associate with prolonged patient survival and beneficial response to immunotherapy. EVs generated from human melanoma after RIG-I stimulation induce potent antigen-specific T cell responses. We thus define a molecular pathway that can be targeted in tumors to favorably alter EV immunomodulatory function. We propose “reprogramming” of tumor EVs as a personalized strategy for T cell-mediated cancer immunotherapy