Újabb terápiás lehetőségek a Huntington kór állatmodelljében = Novel therapeutic possibilities in an animal model of Huntington's disease.

A pathomechanizmus vizsgálata: A transzgenetikus állatok motoros aktivitása 12 héttől kezdődően romlott, míg az exploratív magatartásuk már 8 hetes korban csökkent. Az neuroaktív aminosavak szintje szignifikánsan alacsonyabb Huntington kór ill. Parkinson kór modelljében. Ez a csökkenés 24 óra elteltével rendeződött. A Parkinson kóros betegek plazmájában a kinurenin aminotranszferáz (KAT) izoenzimek aktivitása, valamint a kinurénsav (KYNA) szintje is alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban. Fokális dystóniában szenvedő betegek plazmájában KAT izoenzimek aktivitása csökkent, míg aKYNA szintje nem változott. Az agyspecifikus TPPP/p25 protein expressziója nem mutatható ki a transzgentikus egerekben. A glükolízis vizsgálata során az állatokban a GAPDH aktivitása lecsökkent, míg az ATP szint megemelkedett. Ennek további vizsgálata folyamatban van. A terápiás vizsgálatok: (a szabadalmi eljárások miatt a vegyületek pontos nevét jelenleg nem közölhetjük): Egy antioxidáns hatású vizsgálati szer (vizsg. anyag1) és egy transzporter gátló szer (vizsg. anyag2) növelte az állatok túlélését, és késleltette a betegség kialakulását. A neuroprotektív hatás szövettani alátámasztása folyamatban van. Egy proteáz inhibitor (vizsg. anyag3), egy antipszichotikum (vizsg. anyag4) és antioxidáns hatású szer (vizsg. anyag5) is növelte az állatok túlélését, és késleltette a betegség kialakulását. E szerek esetén a szövettani vizsgálatra jelenleg még nincs elegendő állatunk. | Studies on pathomechanism: From 12th weeks of age the motor activities of the transgenic mice deteriorated, while the explorative behavior has been decreased from 8th weeks of age. In a toxin model of Huntington's disease and Parkinson's disease, the levels of neuroactive amino acids decreased, which were recovered after 24 hours. In the plasma of parkinsonian patients the activity of kynurenine aminotransferase (KAT) and the level of kynurenic acid (KYNA) were decreased. In focal dystonia, the KAT activity is decreased in the plasma, while the KYNA level was not changed. The brain specific TPPP/p25 protein can not be detected in the transgenic mice. In transgenic mice the GAPDH activity was decreased, while the ATP level was increased. More studies needed to clarify the data. Therapeutic studies (due to the patent issues the drugs can not be identified): An antioxidant (drug1) and a transporter inhibitor (drug2) increased the survival of the mice and delayed the onset of the symptoms. The histological evaluation of this protective effect is in progress. A protease inhibitor (drug3), a antipsychotic drug (drug4) and an antioxidant expert neuroprotective effects in this model. The histological studies prolonged due to the lack of sufficient number of transgenic mice

Clinical features of cervical dystonia patients classified by the COL-CAP concept and treated with ultrasound-guided botulinum neurotoxin

Háttér és cél – A cervicalis dystonia (CD) a leggyakoribb fokális dystonia, amelynek esetén az érintett izmok azonosítása, az izmonkénti botulinum neurotoxin A- (BoNT-A-) dózis meghatározása és a precíz injekció kivitelezése egyaránt kihívást jelenthet. A jelen tanulmány célja, hogy a lokáliscentrumadatokat a nemzetközi adatokkal összehasonlítva azonosítani tudjuk a különbségek hátterében álló populációbeli és metodikai faktorokat, ezáltal javítani tudjuk a CD-ben szenvedő magyar betegek ellátását. Módszerek – Elvégeztük az összes olyan CD-s beteg retrospektív keresztmetszeti adatfeldolgozását, aki a Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinikáján 2021. augusztus 11. és szeptember 21. között BoNT-A-oltásban részesült. A collum-caput (COL-CAP) módszerrel meghatározott érintett izmok gyakorisága és az ultrahang- (UH-) vezérelt módon alkalmazott BoNT-A-oltások paraméterei meghatározásra kerültek, majd összehasonlítottuk ezeket a nemzetközi adatokkal. Eredmények – Ötvennyolc beteget (19 férfi és 39 nő) vontunk be a tanulmányba, átlagéletkoruk 58,4 (± SD 13,6, terjedelem 24–81) év volt. A CD leggyakoribb fő altípusa a torticaput (29,3%) volt. Tremor a betegek 24,1%-át érintette. A leggyakrabban oltott izmok a trapezius (az összes eset 56,9%-a), a levator scapulae (51,7%), a splenius capitis (48,3%), a sternocleidomastoidus (32,8%) és a semispinalis capitis (22,4%) voltak. A betegenként átlagosan injektált dózis onaBoNT-A esetén 117 ± SD 38,5 egység (terjedelem: 50–180) volt, incoBoNT-A esetén 118 ± SD 29,8 egység (terjedelem: 80–180) és aboBoNT-A esetén 405 ± SD 162 egység (terjedelem: 100–750). Következtetés – Bár a jelenlegi és a multicentrikus tanulmány (mindkettő a COL-CAP koncepciót és UH-vezérelt oltást használt) eredményei között számos hasonlóság adódott, a szerzőknek a jövőben kiemelt figyelmet kell fordítaniuk a torti-formák minél precízebb differenciálására, valamint leginkább az obliquus capitis inferior oltásának gyakoribb alkalmazására, főként a no-no tremorral társuló esetekben

Genetic Screening of a Hungarian Cohort with Focal Dystonia Identified Several Novel Putative Pathogenic Gene Variants

Dystonia is a rare movement disorder which is characterized by sustained or intermittent muscle contractions causing abnormal and often repetitive movements, postures, or both. The two most common forms of adult-onset focal dystonia are cervical dystonia (CD) and benign essential blepharospasm (BSP). A total of 121 patients (CD, 74; BSP, 47) were included in the study. The average age of the patients was 64 years. For the next-generation sequencing (NGS) approach, 30 genes were selected on the basis of a thorough search of the scientific literature. Assessment of 30 CD- and BSP-associated genes from 121 patients revealed a total of 209 different heterozygous variants in 24 genes. Established clinical and genetic validity was determined for nine heterozygous variations (three likely pathogenic and six variants of uncertain significance). Detailed genetic examination is an important part of the work-up for focal dystonia forms. To our knowledge, our investigation is the first such study to be carried out in the Middle-European region. © 2023 by the authors

Increased glucose metabolism and ATP level in brain tissue of Huntington's disease transgenic mice

Huntington's disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by multifarious dysfunctional alterations including mitochondrial impairment. In the present study, the formation of inclusions caused by the mutation of huntingtin protein and its relationship with changes in energy metabolism and with pathological alterations were investigated both in transgenic and 3-nitropropionic acid-treated mouse models for HD. The HD and normal mice were characterized clinically; the affected brain regions were identified by immunohistochemistry and used for biochemical analysis of the ATP-producing systems in the cytosolic and the mitochondrial compartments. In both HD models, the activities of some glycolytic enzymes were somewhat higher. By contrast, the activity of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase was much lower in the affected region of the brain compared to that of the control. Paradoxically, at the system level, glucose conversion into lactate was enhanced in cytosolic extracts from the HD brain tissue, and the level of ATP was higher in the tissue itself. The paradox could be resolved by taking all the observed changes in glycolytic enzymes into account, ensuing an experiment-based detailed mathematical model of the glycolytic pathway. The mathematical modelling using the experimentally determined kinetic parameters of the individual enzymes and the well-established rate equations predicted the measured flux and concentrations in the case of the control. The same mathematical model with the experimentally determined altered V-max values of the enzymes did account for an increase of glycolytic flux in the HD sample, although the extent of the increase was not predicted quantitatively. This suggested a somewhat altered regulation of this major metabolic pathway in HD tissue. We then used the mathematical model to develop a hypothesis for a new regulatory interaction that might account for the observed changes; in HD, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase may be in closer proximity (perhaps because of the binding of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase to huntingtin) with aldolase and engage in channelling for glyceraldehyde-3-phosphate. By contrast to most of the speculation in the literature, our results suggest that the neuronal damage in HD tissue may be associated with increased energy metabolism at the tissue level leading to modified levels of various intermediary metabolites with pathological consequences