Monitoraggio farmacologico nel disturbo bipolare: analisi delle concentrazioni plasmatiche di Litio e Valproato condotta su pazienti nel periodo 2016-2020

Il monitoraggio farmacologico (TDM, Therapeutic Drug Monitoring) è uno strumento di grande rilevanza nella farmacologia clinica perché consente di ottenere numerose informazioni sul paziente e sul controllo della sua patologia, attraverso un semplice prelievo ematico. Studiando la concentrazione plasmatica (Cp) del farmaco è possibile, innanzitutto, identificare i pazienti che hanno un valore ematico al di fuori del range terapeutico, sia in termini sub-terapeutici che tossici. La sua rilevanza assume una connotazione ancora più marcata in quei contesti clinici in cui si ha difficoltà ad ottenere dei risultati soddisfacenti con i trattamenti farmacologici, come il contesto neuropsichiatrico. Questa categoria di pazienti è soggetta a un rischio maggiore di insuccessi terapeutici per numerosi fattori. Sono degli esempi la scarsa conoscenza dei meccanismi patogenetici di questi disordini, la difficoltà sia in termini diagnostici, sia in termini di oggettivazione dell’efficacia terapeutica, così come la scarsa aderenza alla terapia da parte dei pazienti. In questo studio, sono state analizzate le concentrazioni sieriche di Litio e Acido Valproico, nella sezione di Farmacologia Clinica e Farmacogenetica, appartenenti a pazienti di diverse Unità dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana (AOUP), negli anni 2016-2020. Il Litio e l’Acido Valproico sono i principali stabilizzanti dell’umore utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare; per questi farmaci il TDM è fortemente raccomandato secondo le ultime linee guida. Il database utilizzato include 12.249 referti relativi a concentrazioni plasmatiche di Valproato, 7.449 di Litio e, di questi, 1.118 referti sono relativi a pazienti in terapia combinata. Da questa analisi emerge che i livelli tossici di questi farmaci non sono praticamente mai raggiunti, mentre una percentuale rilevante di pazienti (circa un terzo) risulta avere dei livelli sub-terapeutici di Cp. Inoltre, in questa categoria di pazienti, studiando quelli che hanno ricevuto prelievi multipli, si vede come il valore sub-terapeutico iniziale subisce nel tempo una modifica soltanto parziale, senza raggiungere pienamente l’intervallo terapeutico considerato ottimale dalla Letteratura internazionale. In questo lavoro sono state analizzate, inoltre, altre variabili potenzialmente correlate alle differenti Cp, come età e sesso. In relazione all’età, i risultati mostrano come, se si prende in considerazione la categoria degli adolescenti e dei bambini, i valori di Cp sia di Litio che di Valproato risultano essere all’interno del range terapeutico in un numero più consistente di pazienti; risultano, invece, concentrazioni più basse se si prendono in considerazione pazienti anziani. Questa analisi sottolinea, quindi, come nella pratica clinica venga posta una maggiore attenzione nei confronti delle concentrazioni tossiche di questi farmaci, le quali vengono cautamente evitate e prontamente corrette. In contrasto, le concentrazioni sub-terapeutiche vengono parzialmente riportate a valori ottimali, suggerendo un margine di miglioramento che potrebbe permettere di raggiungere delle percentuali di successo più alte nella gestione del disturbo bipolare

A 5-Year Study of Lithium and Valproic Acid Drug Monitoring in Patients with Bipolar Disorders in an Italian Clinical Center

Therapeutic drug monitoring (TDM) is an effective tool used to improve the pharmacological treatment in clinical practice, especially to detect subtherapeutic drug plasma concentration (Cp) in order to consider a change of dosage during treatment and reach its putative therapeutic range. In this study, we report the Cp values of lithium and valproic acid (VPA), alone and in combination, mostly in bipolar patients admitted to an Italian clinical center of the University of Pisa during the years 2016–2020, which include 12,294 samples of VPA, 7449 of lithium and 1118 of both in combination. Lithium and VPA are the most utilized drugs in treating bipolar disorders, and their TDM is strongly recommended by recent guidelines. In relation to lithium Cp monitoring, several studies have underlined that 0.5–0.8 mmol/L is the optimal range for chronic treatment, and below 0.4 mmol/L, it is unlikely to produce a clinical response. For VPA, the therapeutic range is 50–100 μg/mL and a linear correlation between Cp and clinical efficacy has been proposed, where below 50 μg/mL, the clinical efficacy of VPA has not been proven thus far. Toxic levels of both drugs were rarely found in our study, while a high percentage of patients, about one-third, had sub-therapeutic Cp during their treatments. In addition, in several cases of patients receiving multiple blood sampling, the initial subtherapeutic Cp changed only partially without reaching its therapeutic window. In relation to age, we found a higher percentage of lithium and VPA Cp values in range in the adolescents than in the adults and elderly groups. No differences were reported when analyzing the distribution of Cp values in males and females. In conclusion, this present study suggests that TDM is widely used by many specialists, but there is still a window of improvement for optimizing pharmacological treatments in clinical practice