Nuevas interacciones y modificaciones del comportamiento celular mediadas por ADAMTSs y TMPRSS9

En esta Tesis Doctoral hemos abordado el estudio de nuevas modificaciones en el microentorno celular mediadas por metaloproteasas de la familia ADAMTS y la serín-proteasa TMPRSS-9 o poliserasa-1 que afectan al comportamiento celular. Hemos identificado que ADAMTS-12 interacciona con fibulina-2. Ambas, ADAMTS-12 y fibulina-2 han sido asociadas a procesos pro- y anti-tumorales. Sin embargo, su interacción potencia los efectos antitumorales en distintos modelos celulares de cáncer de mama. Además, hemos comprobado que fibulina-2 es sustrato de ADAMTS-4 y ADAMTS-5, las cuales son capaces de procesar la fibulina-2 alterando el microambiente celular y promoviendo efectos pro-tumorales. Sin embargo, la presencia de ADAMTS-12 impide la degradación de fibulina-2 lo que acentúa su papel protector en procesos tumorales. Además, se ha identificado el neurocano como un nuevo sustrato para ADAMTS-12. Los resultados obtenidos indican que esta degradación interviene en la modulación de propiedades como la migración y la adhesión de células del sistema nervioso central, lo cual resulta clave en procesos de reparación o en el desarrollo de patologías relacionadas con alteraciones del comportamiento. En relación a TMPRSS9, en este trabajo se ha llevado a cabo la primera aproximación referente a su potencial participación en procesos tumorales. Esta peculiar proteasa es capaz de potenciar efectos pro-tumorales y cambiar el perfil de adhesión a componentes de la ECM cuando se expresa exógenamente en células de cáncer de páncreas. Estas acciones están mediadas por el procesamiento de pro-uPA

Fibulin-5 downregulates Ki-67 and inhibits proliferation and invasion of breast cancer cells

In the present study, we have employed well-known human breast cancer cell models to overexpress Fibulin-5 and to investigate changes in cell phenotype using different cell-based approaches including cell proliferation, migration and invasion assays, as well as mammosphere formation. Overall, our data suggest that Fibulin-5 induces antitumor effects by suppression of β-catenin phosphorylation. Immunohistochemical analysis of tumor samples of breast cancer patients indicated that a high Fibulin-5 expression level is concomitant with a low expression of the proliferative marker Ki-67, which suggest that Fibulin-5 may influence breast cancer cell proliferation.Fibulins not only function as molecular bridges within the cellular microenvironment but also influence cell behavior. Thus, fibulins may contribute to create a permissive microenvironment for tumor growth but can also stimulate different mechanisms that may impede tumor progression. This is the case with Fibulin-5, which has been shown to display both tumor-promoting and tumor-protective functions by mechanisms that are not totally defined. We show new evidence on the tumor-protective functions displayed by Fibulin-5 in MCF-7, T47D and MDA-MB-231 breast cancer cells including the inhibition of invasion and proliferation capacity and hampering the ability to form mammospheres. Reduction in the level of phosphorylation of Ser residues involved in the nuclear translocation of β-catenin may underlie these antitumor effects. We also found that Fibulin-5 reduces the level of expression of Ki-67, a nuclear protein associated with cell proliferation. Moreover, reduction in Fibulin-5 expression corresponds to an increase of Ki-67 detection in breast tissue samples. Overall, our data provide new insights into the influence of Fibulin-5 to modify breast cancer cell behavior and contribute to better understand the connections between fibulins and cancer.Y.M. is supported by a Ficyt (Gobierno del Principado de Asturias, Spain) fellowship and T.F. is supported by the IUOPA. The present study is partially supported by a grant from European Union FEDER funds, Principado de Asturias (Plan de Ciencia, Tecnologia e Innovacion), FICYT (GRUPIN 14-069), to J.A.V., S.C. and A.J.O, and by a grant from the Fondo de Investigaciones Sanitarias, FISS PI11/00371. IUOPA is supported by the Obra Social Cajastur, Asturias, Spain