Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease

BACKGROUND: Patients with atherosclerotic vascular disease remain at high risk for cardiovascular events despite effective statin-based treatment of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels. The inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP) by anacetrapib reduces LDL cholesterol levels and increases high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels. However, trials of other CETP inhibitors have shown neutral or adverse effects on cardiovascular outcomes. METHODS: We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 30,449 adults with atherosclerotic vascular disease who were receiving intensive atorvastatin therapy and who had a mean LDL cholesterol level of 61 mg per deciliter (1.58 mmol per liter), a mean non-HDL cholesterol level of 92 mg per deciliter (2.38 mmol per liter), and a mean HDL cholesterol level of 40 mg per deciliter (1.03 mmol per liter). The patients were assigned to receive either 100 mg of anacetrapib once daily (15,225 patients) or matching placebo (15,224 patients). The primary outcome was the first major coronary event, a composite of coronary death, myocardial infarction, or coronary revascularization. RESULTS: During the median follow-up period of 4.1 years, the primary outcome occurred in significantly fewer patients in the anacetrapib group than in the placebo group (1640 of 15,225 patients [10.8%] vs. 1803 of 15,224 patients [11.8%]; rate ratio, 0.91; 95% confidence interval, 0.85 to 0.97; P=0.004). The relative difference in risk was similar across multiple prespecified subgroups. At the trial midpoint, the mean level of HDL cholesterol was higher by 43 mg per deciliter (1.12 mmol per liter) in the anacetrapib group than in the placebo group (a relative difference of 104%), and the mean level of non-HDL cholesterol was lower by 17 mg per deciliter (0.44 mmol per liter), a relative difference of -18%. There were no significant between-group differences in the risk of death, cancer, or other serious adverse events. CONCLUSIONS: Among patients with atherosclerotic vascular disease who were receiving intensive statin therapy, the use of anacetrapib resulted in a lower incidence of major coronary events than the use of placebo. (Funded by Merck and others; Current Controlled Trials number, ISRCTN48678192 ; ClinicalTrials.gov number, NCT01252953 ; and EudraCT number, 2010-023467-18 .)

Interaction of hydrogen with sp²-bonded carbon: effects on the local electronic structure

Das Thema dieser Doktorarbeit ist die Untersuchung des Einflusses von Punktdefekten auf die lokale elektronische Struktur von sp2-gebundenem Kohlenstoff. Die Motivation für die vorgelegte Arbeit sind die Bestrebungen, die zentralen Komponenten von elektronischen Schaltkreisen auf die Längenskala von molekularen Strukturen zu reduzieren (~ nm). Die elektronischen Eigenschaften von Strukturen dieser Grössenordnung werden massgeblich von atomaren Defekten beeinflusst, weshalb das genaue Kennen derer Auswirkungen von grosser Wichtigkeit ist. Auf Kohlenstoff basierende Strukturen sind dabei besonders interessant, da sie sich durch eine Vielfalt von elektronischen Eigenschaften auszeichnen. Zum Beispiel können Kohlenstoff - Nanoröhrchen je nach Durchmesser und Chiralität halbleitendes oder metallisches Leitungsverhalten zeigen. Für die lokale Veränderung der elektronischen Eigenschaften von sp2- gebundenem Kohlenstoff ist die Chemisorption von Wasserstoff besonders interessant, da sie eine lokale sp3-Hybridisierung der Kohlenstofforbitale bewirkt. Die ersten zwei Kapitel dieser Doktorarbeit geben einen kurzen überblick über die Eigenschaften der verschiedenen Formen von Kohlenstoff sowie über die verwendeten experimentellen Methoden, Photoelektronenspektroskopie und Rastersondenmikroskopie. Im dritten Kapitel diskutieren wir die Untersuchungen, die wir bezüglich der Wechselwirkung zwischen Wasserstoff und sp2-gebundenem Kohlenstoff gemacht haben. Die zentrale Fragestellung dabei ist der Einfluss der lokalen Krümmung der Kohlenstoffstrukturen auf die Chemisorption des Wasserstoffs. Dazu wurden C60-Moleküle, einwandige Kohlenstoff-Nanoröhrchen, sowie Graphit untersucht, womit ein grosser Bereich von verschiedenen Krümmungen in sp2-gebundenem Kohlenstoff abgedeckt ist. Unsere Resultate zeigen, dass grosse Krümmungen im Kohlenstoffgitter zu einer erniedrigten Energiebarriere für die Chemisorption von Wasserstoff führen. Des weiteren wurde eine ausgeprägte Änderung dieser Energiebarriere als Funktion der Wasserstoffbedeckung festgestellt. Im vierten Kapitel berichten wir von Resultaten zu den lokalen Änderungen der elektronischen Struktur in der Nähe von Punktdefekten im Graphitgitter. Die Rastersondenmikroskopiemessungen zeigen eine langreichtweitige Neuverteilung der Ladungsdichte, die von einzelnen adsorbierten Wasserstoffatomen und atomaren Fehlstellen induziert wird. Der Ursprung für diese Neuverteilung ist die Streuung der Elektronen an den Defektstellen, was zu stehenden Wellen in der Ladungsdichte führt. Die Interferenz von stehenden Wellen, die ihren Ursprung bei verschiedenen Defekten haben, ergibt eine Vielzahl von Strukturen in der Ladungsverteilung. Eine Simulation der experimentell beobachteten Ladungsverteilungen zeigt, dass deren Symmetrie direkt mit den Konturen der Fermifläche von Graphit zusammenhängt. Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe sind Moleküle, die als wasserstoffterminierte Graphitteilstücke angesehen werden können. Ihre exakt kontrollierbare Grösse sowie die Möglichkeit, sie mit chemisch funktionellen Ketten zu versehen, machen sie interessant für die Verwendung als Bausteine für den Bau von funktionalisierten molekularen Strukturen. Das letzte Kapitel beschäftigt sich mit Untersuchungen, die wir bezüglich der Selbstorganisation von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen an Metalloberflächen ausgeführt haben. Die mit Photoelektronendiffraktion unternommene Studie offenbart das Ausbilden von turmartigen Strukturen, wobei die scheibenförmigen Moleküle parallel zueinander gestapelt sind und ihre Orientierung bei wachsender Stapelhöhe erhalten bleibt. Die Turmabstände werden dabei vom Gitter, das die erste Moleküllage bildet, vorgegeben. Dieses wiederum hängt von der Struktur des gewählten Substrates ab, womit eine Variation der Distanz zwischen den Molekültürmen möglich ist.The present thesis treats the local structural and electronic modification induced by point defects incorporated in sp2-bonded carbon networks. The work is motivated by the ongoing efforts to miniaturise electronic devices down to the molecular level. The electronic properties of devices working at this level can be substantially altered due to the presence of single atomic defects. Carbon-based structures are thought to have a great potential in the field of molecular electronics due to the variety of electronic properties they can exhibit. For instance, carbon nanotubes, which consist of rolled-up graphene sheets can show either semiconducting or metallic conduction, depending on their diameter and chiral angle. For the local modification of the electronic structure of sp2-bonded carbon, hydrogen chemisorption is particularly interesting, since it induces a rehybridisation of the carbon orbitals to a sp3-configuration. The first two chapters of this thesis start with some introductory remarks in order to point out the scope of the presented work and give a brief review of the properties of carbon allotropes and the experimental methods used for the presented investigations. Our experimental results on the interaction of hydrogen with sp2-bonded carbon are presented in chapter 3, where we discuss the influence of the local curvature of the carbon network on the adsorption energy barrier for hydrogen chemisorption. For this purpose we studied the interaction of atomic and ionic hydrogen with C60 molecules, single-walled carbon nanotubes and graphite by means of photoemission experiments. The samples have been chosen to represent a wide range of curvatures in the sp2-bonded carbon network. Our findings show a pronounced increase of the adsorption energy barrier with decreasing local curvature of the carbon surface. Furthermore, the adsorption energy barrier shows a marked dependence on the hydrogen coverage. The observed behaviour is attributed to the increasing sp3-character of the hybridisation as the local curvature of the carbon network is increased. The fourth chapter treats the local modifications of the electronic structure in the vicinity of defects at the graphite surface. Scanning probe microscopy studies reveal a long-range redistribution of the charge density induced by hydrogen adsorption sites and atomic vacancies. For single atomic defects the range of the induced electronic modifications is of the order of 6 nm. The underlying effect for this redistribution is large momentum scattering of electron waves at the defect sites which results in standing waves in the charge density. The interference of such standing waves results in a variety of patterns in the charge distribution, where their symmetry is directly related to the Fermi surface of graphite, as can be shown by a simulation. Polycyclic aromatic hydrocarbons can be viewed as being hydrogen terminated graphite sections on the molecular level. Their exactly controllable size and the possibility to attach functional chains make them attractive for the application as building blocks for molecular devices. In chapter 5, we present the investigations of the self-assembly of hexa-peri-hexabenzocoronene (HBC) at metal surfaces. The X-ray photoelectron diffraction study reveals the growth of columnar structures, where the disc-shaped molecules are stacked parallel to each other due to the non-covalent interaction between the molecules. The separation between the columns has been found to depend on the two-dimensional lattice formed by the first molecular monolayer and is, therefore, substrate dependent

Linking Knowledge to Action with Geodesign

This chapter presents the novel geodesign framework methodology, as proposed by Steinitz (A framework for geodesign. Changing geography by design. Esri, Redlands, 2012), and relevant enabling technology as viable way to innovate spatial planning. Through the detailed description and critical review of a case study on the future development scenarios of the Cagliari Metropolitan City (Italy), the authors aims at demonstrating the geodesign approach may contribute to address some of the most urgent issue of the contemporary planning, as required in Europe by the introduction of Strategic Environmental Assessment. To this end the paper shows how the geodesign framework may link planning knowledge to action, support collaboration for pluralist and democratic decision-making, and ensure that impact assessment is considered during the design. Possible limitations and issues for further research are also discussed aiming at suggesting improvements of the current practice