Imunoterapia do melanoma metastático

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017O melanoma, quando diagnosticado em estadio metastático, está associado a um mau prognóstico. Durante muitos anos, as opções terapêuticas disponíveis para o tratamento dos doentes com melanoma metastático não demonstraram ter um impacto significativo no aumento da taxa de sobrevivência, limitando-se, na sua maioria, à terapêutica com quimioterapia e num subconjunto de doentes, com interleucina-2. Sabe-se que o sistema imunitário tem um papel crucial na eliminação das células cancerígenas. No entanto, os linfócitos T quando ativados, expressam proteínas à sua superfície que competem pela ligação a moléculas que se encontram nas células apresentadoras de antigénios, conduzindo à inibição da resposta imunitária. A descoberta destas proteínas e do mecanismo através do qual inibem a resposta imunitária, possibilitou a criação de novos fármacos pertencentes à classe da imunoterapia, designados anticorpos monoclonais. Em 2011, foi aprovado pela Agência Europeia do Medicamento e pela Food and Drug Administration, o primeiro fármaco que veio revolucionar a terapêutica do melanoma metastático, o ipilimumab, um anticorpo monoclonal que se liga ao antigénio 4 dos linfócitos T citotóxicos, inibindo-o. Seguidamente, em 2015, foram aprovados mais dois fármacos com um novo mecanismo de ação, o pembrolizumab e o nivolumab, tendo como alvo a proteína de morte celular programada 1. Estas duas novas classes de anticorpos monoclonais vieram aumentar a taxa de sobrevivência global dos doentes com melanoma metastático bem como a taxa de sobrevivência livre de progressão da doença e obtiveram melhores taxas de resposta objetiva, quando comparados com a quimioterapia. Estão associados também a uma menor toxicidade, no entanto, podem ocorrer efeitos adversos de grau 3 ou 4 relacionados, principalmente, com o sistema imunitário. Desta forma, o estudo da eficácia e da toxicidade associada aos anticorpos monoclonais e a comparação com outras opções terapêuticas torna-se imperativo, permitindo que os doentes com melanoma metastático recebam o melhor tratamento possível.Melanoma, when diagnosed in the metastatic stage, is associated with a poor prognosis. For many years, the therapeutic options available for the treatment of patients with metastatic melanoma have not been shown to have a significant impact on the increase in survival rate, being mostly limited to chemotherapy and a subset of patients with interleukin- 2. It is known that the immune system plays a crucial role in the elimination of cancer cells. However, activated T lymphocytes express proteins on their surface that compete for binding to molecules found in antigen-presenting cells, leading to inhibition of the immune response. The discovery of these proteins and the mechanism by which they inhibit the immune response, allowed the creation of new drugs belonging to the class of immunotherapy, called monoclonal antibodies. In 2011, it was approved by the European Medicines Agency and the Food and Drug Administration, the first drug to revolutionize the treatment of metastatic melanoma, ipilimumab, a monoclonal antibody that binds to the cytotoxic T lymphocyte antigen 4 by inhibiting it. Subsequently, in 2015, two more drugs with a new mechanism of action, pembrolizumab and nivolumab, targeting the programmed cell death protein 1 were approved. These two new classes of monoclonal antibodies have increased the overall survival rate of patients with metastatic melanoma as well as disease progression-free survival rate and obtained better rates of objective response when compared to chemotherapy. They are also associated with a lower toxicity, however, grade 3 or 4 adverse effects related mainly to the immune system may occur. Thus, the study of efficacy and toxicity associated with monoclonal antibodies and comparison with other therapeutic options becomes imperative, allowing patients with metastatic melanoma to receive the best treatment possible