Protective efficacy of a live attenuated vaccine against Argentine hemorrhagic fever. AHF Study Group

Fil: Maiztegui, Julio I. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: McKee Jr, K. T. Womack Army Medical Center, Fort Bragg, North Carolina; Estados Unidos.Fil: Barrera Oro, J G. ANLIS Dr.C.G.Malbrán; Argentina.Fil: Harrison, L H. University of Pittsburgh Graduate School of Public Health,Pittsburgh, Pennsylvania; Estados Unidos.Fil: Gibbs, P H. Division of Disease Assessment, US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, Fort Detrick, Maryland 21701; Estados Unidos.Fil: Feuillade, María Rosa. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Enria, Delia. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Briggiler, Ana M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Levis, Silvana. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Ambrosio, Ana María. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Halsey, N A. Department of International Health, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland; Estados Unidos.Fil: Peters, C J. Special Pathogens Branch, Centers for Disease Control, Atlanta, Georgia; Estados Unidos.Argentine hemorrhagic fever (AHF), caused by the arenavirus Junin, is a major public health problem among agricultural workers in Argentina. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy trial of Candid 1, a live attenuated Junin virus vaccine, was conducted over two consecutive epidemic seasons among 6500 male agricultural workers in the AHF-endemic region. Twenty-three men developed laboratory-confirmed AHF during the study; 22 received placebo and 1 received vaccine (vaccine efficacy 95%; 95% confidence interval [CI], 82%-99%). Three additional subjects in each group developed laboratory-confirmed Junin virus infection associated with mild illnesses that did not fulfill the clinical case definition for AHF, yielding a protective efficacy for prevention of any illness associated with Junin virus infection of 84% (95% CI, 60%-94%). No serious adverse events were attributed to vaccination. Candid 1, the first vaccine for the prevention of illness caused by an arenavirus, is safe and highly efficacious

Análisis de la utilidad de la vacuna Candid 1 en la prevención de la fiebre hemorrágica argentina en niños

Fil: Feuillade, María Rosa. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio Maiztegui; Argentina.Fil: Enria, Delia. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio Maiztegui; Argentina.Objetivo. Determinar la estrategia más racional de vacunación con Candid 1 para prevenir la fiebre hemorrágica argentina (FHA) en los menores de 15 años que viven en el área endémica. Métodos.Para el análisis de la efectividad estimada se diseñó un modelo de árbol de decisión, con dos posibles opciones: vacunar a todos los menores del área endémica (vacunación ampliada) o vacunar solamente a los menores de 15 años con mayor riesgo (vacunación selectiva). Estas opciones se compararon con la alternativa de no vacunar. La evaluación se complementó con un análisis de sensibilidad para identificar los valores umbral de las variables críticas que podrían modificar la decisión tomada. Las probabilidades empleadas se tomaron de estudios clínicos y epidemiológicos previos. Resultados. Según el modelo empleado, la estrategia de vacunación ampliada fue la mejor opción, con una utilidad total esperada de 9,99998 (siendo 10 el valor máximo posible). El análisis de sensibilidad demostró que la vacunación selectiva sería la estrategia de mayor utilidad si la incidencia en la población de bajo riesgo se reduce a menos de 3 por 1 000 000 habitantes o si la tasa de reacciones adversas graves a la vacuna asciende a más de 9 por 100 000 habitantes. Ninguna variación de los parámetros empleados en el modelo respaldó la opción de no vacunar. Conclusiones. Con los parámetros de riesgo y de beneficio empleados, se recomienda vacunar con Candid 1 a todos los menores de 15 años que viven en el área endémica de FHA. El modelo propuesto puede adaptarse a las necesidades futuras y ayudar a tomar decisiones mediante la incorporación de los datos prospectivos de la vigilancia de la enfermedad. Estos resultados pueden usarse como base para estudios de costo y eficacia y para otros análisis cuantitativos

Análisis de la utilidad de la vacuna Candid 1 en la prevención de la fiebre hemorrágica argentina en niños

Fil: Feuillade, María Rosa. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio Maiztegui; Argentina.Fil: Enria, Delia. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio Maiztegui; Argentina.Objetivo. Determinar la estrategia más racional de vacunación con Candid 1 para prevenir la fiebre hemorrágica argentina (FHA) en los menores de 15 años que viven en el área endémica. Métodos.Para el análisis de la efectividad estimada se diseñó un modelo de árbol de decisión, con dos posibles opciones: vacunar a todos los menores del área endémica (vacunación ampliada) o vacunar solamente a los menores de 15 años con mayor riesgo (vacunación selectiva). Estas opciones se compararon con la alternativa de no vacunar. La evaluación se complementó con un análisis de sensibilidad para identificar los valores umbral de las variables críticas que podrían modificar la decisión tomada. Las probabilidades empleadas se tomaron de estudios clínicos y epidemiológicos previos. Resultados. Según el modelo empleado, la estrategia de vacunación ampliada fue la mejor opción, con una utilidad total esperada de 9,99998 (siendo 10 el valor máximo posible). El análisis de sensibilidad demostró que la vacunación selectiva sería la estrategia de mayor utilidad si la incidencia en la población de bajo riesgo se reduce a menos de 3 por 1 000 000 habitantes o si la tasa de reacciones adversas graves a la vacuna asciende a más de 9 por 100 000 habitantes. Ninguna variación de los parámetros empleados en el modelo respaldó la opción de no vacunar. Conclusiones. Con los parámetros de riesgo y de beneficio empleados, se recomienda vacunar con Candid 1 a todos los menores de 15 años que viven en el área endémica de FHA. El modelo propuesto puede adaptarse a las necesidades futuras y ayudar a tomar decisiones mediante la incorporación de los datos prospectivos de la vigilancia de la enfermedad. Estos resultados pueden usarse como base para estudios de costo y eficacia y para otros análisis cuantitativos

Análisis de la utilidad de la vacuna Candid 1 en la prevención de la fiebre hemorrágica argentina en niños Analysis of the usefulness of Candid 1 vaccine in preventing Argentine hemorrhagic fever in children

OBJETIVO: Determinar la estrategia más racional de vacunación con Candid 1 para prevenir la fiebre hemorrágica argentina (FHA) en los menores de 15 años que viven en el área endémica. MÉTODOS: Para el análisis de la efectividad estimada se diseñó un modelo de árbol de decisión, con dos posibles opciones: vacunar a todos los menores del área endémica (vacunación ampliada) o vacunar solamente a los menores de 15 años con mayor riesgo (vacunación selectiva). Estas opciones se compararon con la alternativa de no vacunar. La evaluación se complementó con un análisis de sensibilidad para identificar los valores umbral de las variables críticas que podrían modificar la decisión tomada. Las probabilidades empleadas se tomaron de estudios clínicos y epidemiológicos previos. RESULTADOS: Según el modelo empleado, la estrategia de vacunación ampliada fue la mejor opción, con una utilidad total esperada de 9,99998 (siendo 10 el valor máximo posible). El análisis de sensibilidad demostró que la vacunación selectiva sería la estrategia de mayor utilidad si la incidencia en la población de bajo riesgo se reduce a menos de 3 por 1 000 000 habitantes o si la tasa de reacciones adversas graves a la vacuna asciende a más de 9 por 100 000 habitantes. Ninguna variación de los parámetros empleados en el modelo respaldó la opción de no vacunar. CONCLUSIONES: Con los parámetros de riesgo y de beneficio empleados, se recomienda vacunar con Candid 1 a todos los menores de 15 años que viven en el área endémica de FHA. El modelo propuesto puede adaptarse a las necesidades futuras y ayudar a tomar decisiones mediante la incorporación de los datos prospectivos de la vigilancia de la enfermedad. Estos resultados pueden usarse como base para estudios de costo y eficacia y para otros análisis cuantitativos.OBJECTIVE: To determine the most rational strategy of vaccination with Candid 1 vaccine in order to prevent Argentine hemorrhagic fever among children under 15 years old living an endemic area. METHODS: To analyze the estimated effectiveness, a decision tree model was designed, with two possible options: vaccinate all the children under age 15 in the endemic area ("expanded vaccination") or vaccinate only the children at greater risk ("selective vaccination"). These two options were compared with the alternative of not vaccinating. The evaluation was complemented with a sensitivity analysis to identify the threshold values of the critical variables that could change the decision. The probabilities that were used were taken from earlier clinical and epidemiological trials. RESULTS: According to the model that we used, the expanded vaccination strategy was the best option, with a total expected utility of 9.99998 (out of a maximum possible 10.0). The sensitivity analysis showed that selective vaccination would be the best strategy if the incidence in the population with low risk drops to less than 3 per 1 000 000 population or if the rate of serious adverse reactions to the vaccine reaches more than 9 per 100 000 inhabitants. No variation in the parameters used in the model supported the option of not vaccinating. CONCLUSIONS: Given the risk and benefit parameters that we used, we recommend vaccinating with Candid 1 all the children under age 15 who live in the area endemic for Argentine hemorrhagic fever. The proposed model can be fitted to future needs, and it can help in decision-making by incorporating prospective disease surveillance data. These results can be used as a basis for cost and efficacy studies and for other quantitative analyses

Programa nacional de lucha contra la fiebre hemorragica argentina: propuesta de un modelo de evaluacion de los componentes de comunicacion y formacion de recursos humanos

Fil: Feuillade, María Rosa. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Briggiler, Ana M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina

Programa nacional de lucha contra la fiebre hemorragica argentina: propuesta de un modelo de evaluacion de los componentes de comunicacion y formacion de recursos humanos

Fil: Feuillade, María Rosa. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Briggiler, Ana M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina

Les caractéristiques épidémiologiques écologiques et préventives de la fièvre hémorragique argentine (virus Junin)

Fil: Enria, Delia. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Briggiler, Ana M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.FIl: Feuillade, María Rosa. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.As a result of the intensive agricultural practices in the humid pampas of Argentina, a “new” arenaviral haemorrhagic fever emerged more than 50 years ago. With the aim of contributing to a better understanding of rodent-borne diseases, the epidemiology and ecology of Junin virus and the public health experience with Argentine haemorrhagic fever are reviewed here

Evaluation of an enzyme immunosorbent assay for the diagnosis of Argentine haemorrhagic fever

Fil: Riera, L M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Feuillade, M R. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Saavedra, M C. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Ambrosio, A M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.To elaborate a set of serological tests for the diagnosis of Argentine haemorrhagic fever (AHF), an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for detection of specific anti-Junin virus (JV) IgG is described, and its performance is compared with that of the plaque reduction neutralization test (PRNT). The reproducibility, sensitivity, specificity, and confidence limits for positive and negative results for ELISA were statistically analysed. The value of 800 was demonstrated as the lowest positive titer. Titers > or = 800 varied within one (two-fold) dilution in 95.6% of the tests, while the sensitivity and specificity were 99.2% and 98.8%, respectively. The assay yielded 1% of false positives and 0.05% of false negatives. A comparison of ELISA to PRNT in detecting the seroconversion for JV was studied by the chi square test (comparison of proportions in paired samples) and the K parameter for agreement proportion. Comparison of ELISA to PRNT showed no significant difference in the proportions of positive and negative results of these assays (P < 0.01), demonstrating an equivalent performance (K = 0.98) in the diagnosis of AHF. In addition, the simplicity and safety of the procedures involved make this ELISA the most suitable test to detect natural human JV infections

Evaluation of an enzyme immunosorbent assay for the diagnosis of Argentine haemorrhagic fever

Fil: Riera, L M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Feuillade, M R. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Saavedra, M C. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Ambrosio, A M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.To elaborate a set of serological tests for the diagnosis of Argentine haemorrhagic fever (AHF), an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for detection of specific anti-Junin virus (JV) IgG is described, and its performance is compared with that of the plaque reduction neutralization test (PRNT). The reproducibility, sensitivity, specificity, and confidence limits for positive and negative results for ELISA were statistically analysed. The value of 800 was demonstrated as the lowest positive titer. Titers > or = 800 varied within one (two-fold) dilution in 95.6% of the tests, while the sensitivity and specificity were 99.2% and 98.8%, respectively. The assay yielded 1% of false positives and 0.05% of false negatives. A comparison of ELISA to PRNT in detecting the seroconversion for JV was studied by the chi square test (comparison of proportions in paired samples) and the K parameter for agreement proportion. Comparison of ELISA to PRNT showed no significant difference in the proportions of positive and negative results of these assays (P < 0.01), demonstrating an equivalent performance (K = 0.98) in the diagnosis of AHF. In addition, the simplicity and safety of the procedures involved make this ELISA the most suitable test to detect natural human JV infections

Candid#1 vaccine against Argentine hemorrhagic fever produced in Argentina. Immunogenicity and safety

Fil: Enria, Delia A. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Ambrosio, Ana M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Briggiler, Ana M. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Feuillade, María Rosa. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Fil: Crivelli, Eleonora. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas; Argentina.Se realizó un estudio clínico en 946 voluntarios humanos sanos, donde se comparó la vacuna Candid#1 producida en Argentina con la elaborada en EE.UU., que había sido utilizada en estu- dios previos. Como objetivo primario se evaluó la equivalencia en la eficacia utilizando como marcador subrogante a la inmunogenicidad medida por detección de anticuerpos neutralizantes. Como objetivo secundario se evaluó la equivalencia en inocuidad comparando las tasas de reacciones adversas. Ambas vacunas mostraron una tasa equivalente de inmunogenicidad ligeramente superior al 95.5%, que es la eficacia estimada para Candid #1 en estudios previos. No se observaron eventos adversos graves relacionados con la vacuna. Los eventos adversos generales considerados relacionados fueron de escasa significación clínica y de resolución espontánea o con tra- tamiento sintomático; se presentaron en los receptores de ambas vacunas en tasas equivalentes (29.9% para la vacuna fabricada en la Argentina y 35.0% para la fabricada en EE.UU.), e incluyeron: cefalea, decaimiento, mialgias, plaquetopenia leve (< 150 000 plaquetas/mm 3 ), náuseas y/o vómitos, leucopenia leve (< 4 000 blancos/mm 3 ), fie- bre, dolor retroocular, mareos, microhematuria, lumbalgia y exantema. Estos resultados indican que la vacuna Candid #1 elaborada en la Argentina es equivalente a la elaborada en los EE.UU. Este estudio permitió el registro del biológico producido en la Argentina ante la autoridad regulatoria del país (ANMAT). A clinical study in 946 human volunteers was done to compare Candid #1 vaccine manufactured in Argentina with the vaccine produced in USA that had been previously used. The effi- cacy was evaluated using immunogenicity measured by the detection of neutralizing antibodies as a subrogate marker. Safety was evaluated comparing the rate of adverse events. Both vaccines showed a comparable rate of seroconversion, slighty higher than the efficacy estimated from previous studies (95.5%). There were no se- vere adverse events related to the vaccines. The general events considered related to the vaccines were not clinically relevant and disappeared either spontaneously or with symptomatic treatment. Similar rates of adverse events (29.9% for the Argentine vaccine and 35.0% for the USA vaccine) were found for both vaccines. These included: headache, weakness, myalgias, mild low blood cell (< 4 000/mm 3 ) and platelet (< 150 000/mm 3 ) counts, nausea and/or vomiting, fever, retroocular pain, dizziness, microhematuria, low backache and exantema. These results indicate that the vaccine Candid#1 manufactured in Argentina is equivalent to the manufactured in USA. These results allowed the National Institute of Human Viral Diseases (INEVH) to register the vaccine produced locally under the National Regulatory Authority (ANMAT)