Modulación del sistema endocannabinoide como herramienta terapéutica en esclerosis múltiple: efecto sobre los condroitín sulfato proteoglicanos

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante y neurodegenerativa que afecta al sistema nervioso central (SNC) y que evoluciona de manera crónica hacia un declive neurológico progresivo desembocando en incapacidad permanente. A nivel histopatológico, la EM se caracteriza por presentar áreas multifocales de inflamación, desmielinización y daño axonal en la sustancia blanca del SNC que da lugar a la formación de lesiones donde se observan cicatrices glióticas crónicas con proliferación astrocítica. En la EM junto con los procesos de desmielinización, tienen lugar procesos de reparación y remielinización, sin embargo, conforme la enfermedad progresa la remielinización resulta menos eficiente, cronificándose los déficits neurológicos con el desarrollo de la patología. Este fallo en la remielinización no parece ser debido a una ausencia de precursores de oligodendrocitos (OPCs) en la zona de lesión, sino más bien a problemas en su diferenciación. Se ha apuntado a la presencia de factores inhibitorios en las zonas desmielinizadas como los responsables de impedir la diferenciación de los OPCs entre los que se encuentran las proteínas denominadas condroitín sulfato proteoglicanos (CSPGs). Los CSPGs son unas macromoléculas que forman parte de la matriz extracelular (ECM) y la cicatriz glial y son consideradas factores determinantes del fallo en la remielinización y la regeneración axonal generando un ambiente no permisivo que limita la diferenciación de los OPCs y la supervivencia neuronal. El modelo del virus de Theiler resulta especialmente adecuado para analizar aspectos de la formación de la cicatriz glial en lesiones inflamatorias y desmielinizantes y en la remielinización. El proceso de desmielinización durante la fase crónica del modelo de TMEV se ve acompañado por alteraciones en la ECM, como la acumulación de CSPGs y astrogliosis reactiva. Además, la limitada remielinización observada en el modelo se ha asociado a una insuficiente diferenciación de OPCs. Los cannabinoides han demostrado aliviar algunos aspectos de la sintomatología de la EM. Mientras que en modelos de EM los cannabinoides presentan propiedades antioxidantes, antiexcitotóxicas y neuroprotectoras y mejoran la remielinización, promoviendo la diferenciación de los OPCs, poco se sabe sobre sus efectos sobre las proteínas de matriz extracelular y en particular sobre los CSPGs..

Development of a Fluorescent Bodipy Probe for Visualization of the Serotonin 5-HT1A Receptor in Native Cells of the Immune System

Serotonin (5-HT) modulates key aspects of the immune system. However, its precise function and the receptors involved in the observed effects have remained elusive. Among the different serotonin receptors, 5-HT1A plays an important role in the immune system given its presence in cells involved in both the innate and adaptive immune responses, but its actual levels of expression under different conditions have not been comprehensively studied due to the lack of suitable tools. To further clarify the role of 5-HT1A receptor in the immune system, we have developed a fluorescent small molecule probe that enables the direct study of the receptor levels in native cells. This probe allows direct profiling of the receptor expression in immune cells using flow cytometry. Our results show that important subsets of immune cells including human monocytes and dendritic cells express functional 5-HT1A and that its activation is associated with anti-inflammatory signaling. Furthermore, application of the probe to the experimental autoimmune encephalomyelitis model of multiple sclerosis demonstrates its potential to detect the specific overexpression of the 5-HT1A receptor in CD4+ T cells. Accordingly, the probe reported herein represents a useful tool whose use can be extended to study the levels of 5-HT1A receptor in ex vivo samples of different immune system conditions