Rationnel de développement et stratégie d enregistrement d Odanacatib dans le traitement de l ostéoporose post-ménopausique

L ostéoporose post-ménopausique est désormais reconnue comme une pathologie invalidante, aux conséquences graves : les fractures, dont découlent une altération de la qualité de vie des patientes et une perte d autonomie peuvent conduire à un décès précoce. Les complications apparaissant dès la première fracture, un diagnostic précoce et la mise en place rapide d un traitement sont essentiels pour freiner l entrée dans cette spirale de complications. La prévalence de l ostéoporose post-ménopausique, qui est fortement reliée au vieillissement de la population, est en hausse dans les pays développés et au regard des perspectives démographiques à venir, cette pathologie deviendra un fléau mondial d ici 2050. De nombreux médicament sont actuellement sur le marché. Néanmoins, ils présentent des effets indésirables ou des limites en terme de coûts. De nombreuses firmes développent des molécules nouvelles dont fait partie l odanacatib. Ce médicament appartient au portefeuille de Merck et vient de passer avec succès la phase III des essais cliniques. Une nouvelle voie pharmacologique a été explorée, celles des inhibiteurs des cathepsines K. Le rationnel de développement de ce futur médicament repose sur les caractéristiques de la pathologie, les perspectives démographiques alarmantes, les limites des traitements existants ainsi que sur le fardeau économique de la pathologie. Ce rationnel se place en amont d essais cliniques onéreux et se doit d être pertinent. De même, la stratégie d enregistrement doit être réfléchie très tôt dans le cycle de vie du médicament dans un but de rentabilité de celui-ci à court et moyen termes. De nombreux facteurs vont influencer le choix de la stratégie d enregistrement, comme l épidémiologie, les caractéristiques culturelles et démographiques des pays choisis, le contexte économique et politique, les systèmes de santé et les stratégies gouvernementales en santé, le marché du médicament, la réglementation et le chiffre d affaires du laboratoire.Post-menopausal osteoporosis is from now on recognized as an incapacitating disease, with serious consequences -bones fractures- who lead to a deterioration of life quality and a loss of independence, droving to an early death for the majority of the patients. The complications appear as soon as the first fracture arrived, an early diagnosis and the fast implementation of a treatment is essential to slow down this spiral of complications. The prevalence of the post-menopausal osteoporosis, which is strongly connected to the ageing of the population, is increasing in the developed countries and with regard to the future demographic perspectives, this pathology will become a world plague within 2050. Multiple medicines are actually on the market. Nevertheless, they present inconveniences in terms of side effects and/or limits in terms of cost. Odanacatib, new molecule develop by Merck, hast crossed successfully the phase III of the clinical trials. A new pharmacological way was investigated: those of the inhibitors of the cathepsine K. The rational of development of this future medicine takes place upstream to very expensive clinical trials and has to be relevant. Also, the registration strategy of this future medicine must be reflected at early stage of his circle of life, in a purpose of profitability of these. Furthermore, the registration strategy must be planned at the beginning of the drug s lifetime, in order to optimize both its short-term and mid-term profitability. Many factors will influence the choice of the registration strategy, such as epidemiology, cultural background, demography of the chosen countries. The economic and political context, the health system, the health governmental strategy, the drug market, the local regulations, and the laboratory s turnover will also be taken into account.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Nouveau traitement de l'hépatite C chronique, l'Alisporivir, inhibiteur de la cyclophiline A : stratégie de développement et d'enregistrement

Le virus de l hépatite C (VHC) infecte 170 millions de personnes à travers le monde. Dans 50 à 85 % des cas, l hépatite C évolue vers une hépatique chronique. A cause de leur mode de contamination commun, par le sang, la prévalence dans le monde de la co-infection VIH-VHC est de 30% des infections à VIH. Par son évolution lente et silencieuse l hépatite C représente un coût pour les systèmes de soins et les traitements de références actuels présentent de nombreux effets indésirables. Un nouvel antiviral, l alisporivir, est en cours de développement. Cet analogue non immunosuppresseur de la ciclosporine inhibe l activité enzymatique de la cyclophiline A de l hôte ainsi l isomérisation de la NS5A n a pas lieu ce qui empêche la réplication du VHC. Cette thèse propose une stratégie globale de développement clinique et d enregistrement de ce nouvel antiviral. Le but poursuivi est de comprendre comment le développement peut répondre aux contraintes de l enregistrement dans certaines parties du monde et partant de l anticiper dans la stratégie globale du laboratoire.The hepatitis C virus infects 170 million people worldwide. In 50 to 85% of cases, the hepatitis C evolves into a chronic hepatic disease. Due to their common way of contamination, by infected blood, prevalence in the world of the co-infection HIV-HCV is 30 % of the infection with HIV. By its slow and silent evolution hepatitis C represents a cost for the healthcare systems and the standard treatments have many adverse effects. A new antiviral, the alisporivir, is currently in development. This cyclosporine analogue no immunosuppressive which inhibits the enzymatic activity of the cyclophilin, so the NS5A s isomerisation doesn t take place thus inhibits the VHC replication. The objective is to propose a global strategy of clinical development and registration of this new antiviral. The pursued purpose is to understand how the development can answer of the constraints of registration in certain continents and thus to anticipate it in the global strategy of a laboratory.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Severe Mg-deficiency is not associated with endothelial cell activation in mouse lung

Abstract. Several experimental and clinical studies suggest that the lungs are a specific target of Mg-hypomagnesemia, which is a common side effect of cyclosporin A therapy. Due to the possible effect of hypomagnesemia on lung allograft function, the aim of this study was to evaluate endothelial cell (EC) activation and tissue remodelling (apoptosis) in the lungs from mice fed Mg-deficient diets. Immunocytochemical examinations did not reveal any inflammatory process in Mg-deficient mice, infiltration of leukocytes (CD45 + cells), expression of I-A b class II molecules, E-selectin or ICAM-1 on ECs, and apoptotic cells. Quantification of mRNAs for E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1, which are the most pertinent adhesins expressed by ECs, and for the cytokines TNFa and IL-2, demonstrated that severe Mg-deficiency does not result in EC activation. The balance between the up-regulation of G-CSF-R and CCL4 genes, and the down-regulation of the OPN gene shown by the cDNA microarray technique might be responsible for the absence of development of an inflammatory response, lung EC activation, and lung remodelling. However, we can hypothesize that severe Mg deficiency results in a latent inflammatory status of the lungs, which might be expressed following immune stresses, like transplantation conditions

Nutritional and herbal supplements for anxiety and anxiety-related disorders: systematic review

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Over the past several decades, complementary and alternative medications have increasingly become a part of everyday treatment. With the rising cost of prescription medications and their production of unwanted side effects, patients are exploring herbal and other natural remedies for the management and treatment of psychological conditions. Psychological disorders are one of the most frequent conditions seen by clinicians, and often require a long-term regimen of prescription medications. Approximately 6.8 million Americans suffer from generalized anxiety disorder. Many also suffer from the spectrum of behavioural and physical side effects that often accompany its treatment. It is not surprising that there is universal interest in finding effective natural anxiolytic (anti-anxiety) treatments with a lower risk of adverse effects or withdrawal.</p> <p>Methods</p> <p>An electronic and manual search was performed through MEDLINE/PubMed and EBSCO. Articles were not discriminated by date of publication. Available clinical studies published in English that used human participants and examined the anxiolytic potential of dietary and herbal supplements were included. Data were extracted and compiled into tables that included the study design, sample population, intervention, control, length of treatment, outcomes, direction of evidence, and reported adverse events.</p> <p>Results</p> <p>A total of 24 studies that investigated five different CAM monotherapies and eight different combination treatments and involved 2619 participants met the inclusion criteria and were analyzed. There were 21 randomized controlled trials and three open-label, uncontrolled observational studies. Most studies involved patients who had been diagnosed with either an anxiety disorder or depression (n = 1786). However, eight studies used healthy volunteers (n = 877) who had normal levels of anxiety, were undergoing surgery, tested at the upper limit of the normal range of a trait anxiety scale, had adverse premenstrual symptoms or were peri-menopausal, reported anxiety and insomnia, or had one month or more of elevated generalized anxiety. Heterogeneity and the small number of studies for each supplement or combination therapy prevented a formal meta-analysis. Of the randomized controlled trials reviewed, 71% (15 out of 21) showed a positive direction of evidence. Any reported side effects were mild to moderate.</p> <p>Conclusions</p> <p>Based on the available evidence, it appears that nutritional and herbal supplementation is an effective method for treating anxiety and anxiety-related conditions without the risk of serious side effects. There is the possibility that any positive effects seen could be due to a placebo effect, which may have a significant psychological impact on participants with mental disorders. However, based on this systematic review, strong evidence exists for the use of herbal supplements containing extracts of passionflower or kava and combinations of L-lysine and L-arginine as treatments for anxiety symptoms and disorders. Magnesium-containing supplements and other herbal combinations may hold promise, but more research is needed before these products can be recommended to patients. St. John's wort monotherapy has insufficient evidence for use as an effective anxiolytic treatment.</p

Recommandations sur l'usage du thiomersal dans les vaccins en Europe et aux Etats-Unis. Perspectives et conséquences

Le thiomersal est un composé chimique contenant du mercure (éthylmercure). Il est principalement utilisé pour son efficacité comme conservateur dans certains vaccins et produits pharmaceutiques (produits ophtalmiques). Notamment les formes multidoses, ainsi que dans d autres produits, comme les cosmétiques. Il améliore également la stabilité des médicaments. A la fin des années 90, le thiomersal a été accusé d avoir des effets neurologiques néfastes graves pour la santé humaine et d être responsable d autisme. Les laboratoires pharmaceutiques ont alors été incités par différentes autorités de santé dans le monde à proscrire l utilisation du thiomersal dans les vaccins en pédiatrie. Aujourd hui, après de nombreuses études scientifiques, les diverses évaluations des autorités sanitaires s entendent pour considérer que les bénéfices de l utilisation du thiomersal l emportent sur le risque toxicologique théorique, qui n a pas été scientifiquement prouvé. Mais l objectif à long terme serait de supprimer l utilisation du thiomersal dans la fabrication des vaccins et le maintien de la stérilité des flacons multidoses, afin de réduire l exposition environnementale totale du mercure. Cependant, la suppression du thiomersal des vaccins pouvant avoir un impact sur l efficacité, la sécurité et la qualité des vaccins, des études sont nécessaires pour développer de nouveaux produits. Ceci a naturellement un coût et sûrement des conséquences sur l ensemble des programmes de vaccination.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF