Study of the mechanisms involved with the estradiol effects on local and systemic inflammation in intestinal ischemia and reperfusion model in female rats: influence of the lymphatic system.

A isquemia intestinal pode decorrer da obstrução do fluxo da artéria mesentérica superior que, em humanos, supre o pâncreas, parte do cólon e o intestino delgado. A geração de produtos tóxicos durante o período de isquemia faz com que a reperfusão intestinal gere lesão em órgãos distantes do local onde a isquemia ocorreu. Estudos consideram que essas lesões são moduladas por mediadores inflamatórios derivados do trato gastrintestinal drenados pelo sistema circulatório e também o sistema linfático mesentérico. Visto que existem evidências de diferenças de suscetibilidade de resposta imune entre gêneros e que terapias específicas para prevenção ou tratamento das lesões teciduais causadas pela IR intestinal ainda não estão disponíveis. Então, a investigação dos efeitos da IR intestinal sobre o intestino, como sua capacidade de gerar mediadores inflamatórios em fêmeas reveste-se de importância adicional, mormente levando-se em consideração o papel do sistema linfático como transportador de citocinas e células considerando o efeito protetor do estradiol. Os resultados deste relatório mostram que fêmeas com ovários removidos apresentam maior inflamação local e sistêmica após a IR intestinal caracterizada pelo aumento de permeabilidade macromolecular e vascular intestinal, recrutamento de leucócitos, principalmente neutrófilos, e geração de mediadores inflamatórios quando comparado com o grupo de animais com ovários intactos. Os tratamentos com estradiol, 24 h antes da IR intestinal ou 30 minutos após o início da isquemia, exerceram funções protetoras distintas e dependentes do momento de sua administração. Os estudos da participação do sistema linfático na modulação da resposta inflamatória intestinal após a IR sugerem que em fêmeas, a obstrução do fluxo linfático durante o evento isquêmico intestinal pode ser lesiva. Por fim, os dados apresentados no presente relatório reforçam a ideia do intestino como o motor da inflamação na vigência da IR intestinal e, é possível que o estradiol exerça algum controle sobre os componentes da linfa drenada.Intestinal ischemia reperfusion results from obstruction of the superior artery flow, wich in humans, supplies the pancreas, parto f the colon and the small intestine. In reperfusion period the generation of toxic products during the ischemia cause injuryto organs distant fromthe site where ischemia occurred. Studies consider that such dysfunctions are modulated by the circulatory and mesenteric lympatich systems. Since there are evidences of diferences in susceptibility of the imune response between genders, specific therapies for the prevention or treatment of tissue damage caused by intestinal IR are not yet available. Therefore, the investigation of the effects generated by intestinal IR on the intestine, such as its ability to generate inflammatory mediators in females, is of additional importance, especially considering the role of the lymphatic system as a carrier of cytokines and cells adding the protective effect of estradiol. The results of this report show that females with removed ovaries presente higher local and systemic inflammation after intestinal IR characterized by increased macromolecular and vascular permeability, recruitment of leukocytes, mainly neutrophils, and generation of inflammatory mediators when compared to the group of animals with intact ovaries. Treatments with estradiol, 24 h prior to intestinal IR or 30 min after onset ischemia, exerted differents protectives functions depending on the moment of its administration. Studies around the involvement of lymphatic systemic in the modulation of inflammatory response after intestinal IR suggest the in females, the obstruction of lymphatic flow during the intestinal ischemic eventmay be harmful. Finally, the data presented in this report reinforce the idea of the gut as the motor of inflammation during intestinal IR, and it is possible that estradiol exerts some control over the componentes of the drained lymph

Female sex hormones modulates the generation of inflammatory mediators in experimental model of intestinal ischemia and reperfusion.

Neste estudo investigamos o papel dos hormônios sexuais femininos na inflamação pulmonar, sistêmica e no intestino de ratas ovariectomizadas (OVx) após a isquemia/reperfusão intestinal (I/R-i). Para tanto, ratas OVx Wistar (60 dias, 160 g) foram submetidas a I/R-i ocluindo-se a artéria mesentérica superior (45min), seguida por 2h de reperfusão intestinal. As ratas OVx receberam dose única de estradiol (280mg/kg, s.c.) ou progesterona (200mg/kg, s.c.) 24 h antes da indução da I/R-i. Como controle foram usadas ratas Não-OVx submetidas à I/R-i, ratas OVx falsamente submetidas à I/R-i (Sham) e ratas não manipuladas (Basal). Os dados obtidos revelaram que o pulmão de ratas OVx em relação ao grupo Não OVx aumentou a geração de IL-1b e VEGF, o recrutamento de neutrófilos e a permeabilidade vascular. Ainda, reduziu os níveis de IL-10, nitritos e expressão de PECAM-1 e P2X7. As ratas OVx apresentaram maior recrutamento celular no pulmão e aumento da expressão de ICAM-1 e redução na de PECAM-1. Nossos dados mostraram que o estradiol e a progesterona alteram a síntese de mediadores inflamatórios no pulmão e também exercem influência na expressão de moléculas de adesão endoteliais, do P2X7 e na concentração de fosfatase alcalina. Ainda, o tratamento hormonal reduziu a permeabilidade intestinal mas não a atividade de MPO. Portanto, os HSF exercem efeitos protetores no pulmão, reduzindo as repercussões inflamatórias geradas pela I/R i.In this study we investigated the role of female sex hormones (FSH) in lung, systemic and intestine inflammation of ovariectomized (OVx) rats after intestinal ischemia/reperfusion (I/R-i). Therefore, OVx Wistar rats (60 days, 160 g) were subjected to I/R-i occluding the superior mesenteric artery (45min), followed by 2 hours of reperfusion. The OVx rats received a single dose of estradiol (280mg/kg, s.c.) or progesterone (200mg/kg, s.c.) 24 hours before induction of I/R-i. We used as control Non-OVx rats subjected to I/R-i, OVx rats falsely subjected to I/R-i (Sham) and non-manipulated rats (Naïve). The data revealed that the lungs of rats in OVx group increased the generation of IL-1b and VEGF, neutrophil recruitment and vascular permeability. Furthermore, reduced levels of IL-10, nitrites and expression of PECAM-1 and P2X7. The OVx rats showed higher lung cell recruitment and increased expression of ICAM-1 and reduced of PECAM-1. Our data showed that estradiol and progesterone affect the synthesis of inflammatory mediators in the lung and also influence the expression of endothelial adhesion molecules, P2X7 and concentration of alkaline phosphatase. Moreover, hormone therapy reduced intestinal permeability but not MPO activity. In conclusion, FSH exert protective effects in the lung, reducing the inflammatory effects generated by I/R-i

Estradiol prevented intestinal ischemia and reperfusion-induced changes in intestinal permeability and motility in male rats

OBJECTIVES: Ischemia and reperfusion (I/R) in the intestine could lead to severe endothelial injury, compromising intestinal motility. Reportedly, estradiol can control local and systemic inflammation induced by I/R injury. Thus, we investigated the effects of estradiol treatment on local repercussions in an intestinal I/R model. METHODS: Rats were subjected to ischemia via the occlusion of the superior mesenteric artery (45 min) followed by reperfusion (2h). Thirty minutes after ischemia induction (E30), 17b-estradiol (E2) was administered as a single dose (280 mg/kg, intravenous). Sham-operated animals were used as controls. RESULTS: I/R injury decreased intestinal motility and increased intestinal permeability, accompanied by reduced mesenteric endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and endothelin (ET) protein expression. Additionally, the levels of serum injury markers and inflammatory mediators were elevated. Estradiol treatment improved intestinal motility, reduced intestinal permeability, and increased eNOS and ET expression. Levels of injury markers and inflammatory mediators were also reduced following estradiol treatment. CONCLUSION: Collectively, our findings indicate that estradiol treatment can modulate the deleterious intestinal effects of I/R injury. Thus, estradiol mediates the improvement in gut barrier functions and prevents intestinal dysfunction, which may reduce the systemic inflammatory response