Approches radicalaires pour la fonctionnalisation directe de quinones à visée anticancereuse

Dans le cadre d un programme de recherche dédié à la découverte de petites molécules à visée anticancéreuse, nous avons envisagé de concevoir des composés originaux dérivés de quinones. Notre premier objectif a été d élaborer des mimes non-peptidiques de la protéine Smac, susceptibles de participer à relancer le phénomène d apoptose, dont la structure est rigidifiée par des contraintes conformationnelles. Par ailleurs, les kinases et les phosphatases, jouant des rôles complémentaires de phosphorylation / déphosphorylation dans le cadre du contrôle du cycle cellulaire notamment, apparaissent aussi comme des cibles intéressantes. Une étude attentive de leurs inhibiteurs connus nous a permis de mettre en avant des analogies structurales qui nous ont conduit à vouloir synthétiser des motifs fonctionnalisés de dérivés de naphtoquinones.L introduction directe de chaînes latérales aliphatiques sur nos substrats, par création de liaisons de type C(sp2) C(sp3), a été rendue possible grâce au développement d une méthodologie de décarboxylation radicalaire. Dans les conditions réactionnelles mises au point, le couple Ag(I)/S2O82- est utilisé comme initiateur radicalaire et autorise la génération de radicaux alkyles par décarboxylation d acides aminés. L introduction directe de cycles aromatiques fonctionnalisés, via la création de liaisons de type C(sp2) C(sp2), a été réalisée par l intermédiaire de la génération de radicaux aryles issus de sels de diazonium stables ou d anilines. Les procédés décrits dans ce manuscrit nous ont permis d apporter certains éclaircissements sur la réactivité des substrats et sur les mécanismes réactionnels impliqués.In our ongoing course dedicated to the discovery of small anticancer molecules, we designed novel quinone derivatives. Our first objective was to fashion non-peptidic Smac mimics, able to trigger apoptosis in tumor cells, displaying a structure rigidified by conformational restrictions. Otherwise, the kinases and the phosphatases, acting as phosphorylating / dephosphorylating agents mostly in the control of the cell cycle, were thought to be other relevant biological targets. An intent study of their known inhibitors allowed us to underline trends in their chemical structure and made us plan the synthesis of functionalized naphthoquinones.A dedicated approach involving radical decarboxylation of amino acids allowed the introduction of aliphatic side chains on our substrates though C(sp2) C(sp3) bond formation. Ag(I)/S2O82- was used as alkyl radical initiator and the direct C-H alkylation of the quinonic positions could take place. C(sp2) C(sp2) bonds were created through aryl radicals generation from stable diazonium salts or anilines which allowed the direct C-H arylation of quinones. The procedures described along this manuscript let us formulate several advances on the substrates reactivity and on the reaction mechanisms involved.BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF

Synthèse totale de produits naturels actifs sur le SNC (nouvelles stratégies en série tétrahydropyridinique et application en synthèse totale)

Ce mémoire présente notre contribution à la synthèse totale de molécules actives sur le système nerveux central ainsi que les quelques outils méthodologiques qui nous ont été nécessaires. La première partie décrit les différentes synthèses totales réalisées. Dans un premier temps nous avons concentré nos efforts sur la synthèse de quelques alcaloïdes mineurs du tabac isolés de Nicotiana tabacum tels que l'anabasine, l'anatabine et leurs dérivés N-méthylés. Le savoir-faire acquis a été mis en application pour la première synthèse énantiosélective du SIB-1508Y, composé en phase II d'étude clinique pour le traitement de la maladie de Parkinson. Nous nous sommes également intéressés à la synthèse totale de la lobeline et de quelques-uns de ses analogues structuraux isolés de Lobelia inflata tels que la sédamine et l'allosédamine. Dans une seconde partie nous exposons deux méthodologies mises au point lors de nos recherches. Le premier chapitre présente un nouvel accès à des alcools homoallyliques hétéroaromatiques chiraux par réduction énantiosélective des cétones correspondantes. Le second chapitre décrit la mise au point d'une nouvelle voie d'accès à des tétrahydropyridines énantioenrichies.NANTES-BU Sciences (441092104) / SudocSudocFranceF

Préparation de catalyseurs bimétalliques hétérogènes et applications en synthèse

Depuis les années 70, la catalyse organométallique a profondément influencé la chimie organique. La richesse de la réactivité des métaux de transition en phase homogène motive la réalisation de nombreux travaux de recherche visant à hétérogénéiser des réactions de catalyse homogène. En transposant ces réactions à des systèmes hétérogènes, on peut bénéficier des avantages de la première (sélectivité, efficacité) et de la seconde (chimie verte, recyclabilité du catalyseur). Dès lors, la catalyse métallique hétérogène constitue une alternative et un domaine de recherche fertile et novateur pour le développement de réactions one pot en accord avec la chimie verte. Mon travail de thèse s'inscrit dans cette problèmatique par le développement de méthodologies de synthèse faisant intervenir des catalyseurs bimétalliques hétérogènes multitâches. Nous avons développé une méthode simple et rapide permettant de générer des catalyseurs hétérogène bimétallique Pd-M (avec M = Au, Cu). Les nanoparticules ont été obtenues par imprégnation des précurseurs métalliques sur le support suivie par la réduction des métaux. Les structures cristallines ont été caractérisées en combinant plusieurs techniques tels que: MET, HRMET, XPS et DRX. L'activité catalytique et la recyclabilité des systèmes bimétalliques et monométalliques ont été comparées et étudiées pour des réactions de: (i) Sonogashira, (ii) Sonogashira/cyclisation, (iii) Sonogashira/click et (iv) Click/CH arylation.Since the 70s, organometallic catalysis profoundly influenced organic chemistry. The richness of the reactivity of transition metals in homogeneous phase motivates the realization of extensive research to heterogenize reactions of homogeneous catalysis. Transposing the reactions to heterogeneous systems, we can take advantage of the first (selectivity, efficiency) and second (green chemistry, recycling of the catalyst). Therefore, the heterogeneous metal catalysis is an alternative and area of fertile and innovative research for the development of one pot reaction in accordance with green chemistry. My thesis work is part of this problem through the development of synthetic methodologies involving heterogeneous metallic multitask catalysts. We have developed a method to generating heteregeneous multi-metallic catalysts Pd-M (with M = Au, Cu). The nanoparticles were obtained by impregnation of metallic precursors onto the support followed by reducing the metal ion under a hydrogen atmosphere. The crystal structures of nanoparticles were characterized by combining different experimental techniques such as: TEM, HRTEM, XPS and XRD. The catalytic activity and recyclability of heteregeneous bimetallic catalysts has been compared to monometallic catalysts and studied in: (i) Sonogashira coupling reactions, (ii) Sonogashira coupling/cyclization, (iii) Sonogashira coupling/Click and (iv) Click/CH arylation.NANTES-BU Sciences (441092104) / SudocSudocFranceF

Polyoxométallates dendritiques énantiopurs recyclables pour la catalyse asymétrique

Les polyoxométallates (POMs) dendritiques constituent une catégorie de catalyseursrelativement nouvelle. L association d un dendrimère avec un polyoxométallate permet debénéficier des propriétés catalytiques intéressantes des POMs et de pouvoir modifier cespropriétés en variant la structure du dendrimère. Une variété de composés hybrides POMsdendritiques a été préparée par formation de liaisons ioniques entre une unité POM anioniqueachirale et des cations dendritiques énantiopurs. Ces composés se sont montrés très efficacespour la catalyse d oxydation asymétrique, avec une stéréosélectivité significative. Cesrésultats ont démontré pour la première fois un transfert de chiralité d une structure organiqueénantiopure vers une unité POM achirale. Ces composés sont stables et recyclables dans desconditions douces, sans perte significative de réactivité et de stéréosélectivité.Polyoxometalates (POMs) represent a new generation of catalysts. Association of dendrimersand POMs allows modification of POM catalytic properties by modifying the dendrimerstructure. Several dendritic POM hybrid compounds have been prepared by ionic bondformation between an anionic POM unit and enantiopure dendritic cations. These compoundsare efficient for asymmetric oxidation catalysis with significant stereoselectivity. Theseresults have shown, for the first time, a chirality transfer from an enantiopure organicstructure to an achiral POM unit. These compounds are stable and recoverable under mildconditions without any significant loss of reactivity and stereoselectivity.BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF

Heterogeneous palladium multi-task catalyst for sequential Heck-reduction–cyclization (HRC) reactions: influence of the support

An evaluation study of various palladium supports led to the selection of charcoal as the most efficient system for the preparation of oxindoles by sequential Heck-reduction–cyclization (HRC) reactions. The in situ prepared Pd0/C was not recyclable for further cross-coupling reactions but remains still highly active for reduction processes. The sustainable chemistry described herein allows extremely simple experimental protocol under mild conditions, free of any base, ligand and additive

A Multi-Task Palladium Catalyst Involved in Heck-Reduction-Cyclization Sequences for the Preparation of 4-Benzyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-ones: An Unusual Homogeneous-Heterogeneous Sustainable Approach

A mixed homogeneous-heterogeneous catalysis that exploits a multi-task palladium catalyst has been developed for one-pot sequential Heck-reduction-cyclization (HRC) reactions leading to novel 4-benzyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-ones. The HRC sequence requires mild conditions and allows the separation of the palladium residues under the form of an in situ generated Pd(0)/C catalyst by simple filtration. The homemade and recovered catalyst can be efficiently reused for Suzuki-Miyaura reactions and reductive processes making it useful for sustainable chemistry