Using agent-based modelling and simulation to model performance measurement in healthcare

One of the priority areas of the UK healthcare system is urgent and emergency care, especially accident and emergency departments (A&E departments). Currently, there is much interest in studying the unintended consequences of the current UK healthcare performance system. Simulation modelling has been proved to be a useful tool for modelling different aspects of the healthcare systems, particularly those related to the performance of A&E departments. Most of the available literature on modelling A&E departments focus on supporting operational decision-making and planning in specific healthcare units to study particular problems such as staff scheduling, resource utilisation, and waiting time issues. That is, most simulation studies focus on analysing how different configurations of healthcare systems affect their performance. However, to our knowledge, few simulation studies focus on explaining how human behaviour affects the performance of the system, and very few have studied how, in turn, performance targets set for A&E departments affect human behaviour in healthcare systems. Some aspects of human behaviour have been incorporated within existing simulation models, though with limitations. In fact, most studies have aimed to study patients’ behaviour, and few have included some aspects of the behaviour of clinical staff. Here we consider how to model clinician behaviour in relation to the performance of A&E departments. This thesis presents an exploratory study of the use of agent-based modelling and simulation (ABMS) and discrete event simulation (DES) to demonstrate how to model clinician behaviour within an A&E department and how that behaviour is related to waiting time performance. Clinical behaviour, incorporated in the simulation models developed here, employs a framework called PECS that assumes that behaviour is influenced by Physical (P), Emotional (E), Cognitive (C) and Social (S) factors. A discussion of the advantages and limitations of the use of ABMS and DES to model such behaviour is included. The findings of this research demonstrate that ABMS is well suited to simulate human behaviour in an A&E department. However, it is not explicitly designed to model processes of complex operational and queue-based systems such as accident and emergency departments. In addition, this research work also demonstrates that DES is an adequate tool for modelling A&E’s processes and patient flows, that can, in fact, incorporate different aspects of human behaviour. Furthermore, the process of modelling human behaviour in DES is complex because, though most DES software allows the representation of reactive behaviour, they make it difficult to model other types of human behaviour The main contributions of this thesis are: 1) a comparison and evaluation of how suitable ABMS and DES are for modelling clinical behaviour, 2) an approach to model the relationship between human behaviour and waiting time performance, considering four aspects of human behaviour (physical, emotional, cognitive and social)

Polimorfismo de coloración, melanismo y estrategias reproductivas en una población de lagartijas patagónicas del grupo Liolaemus Fitzingerii

89 h. + CD. tabls.; grafs.; ils.; figuras. Contiene Referencia Bibliográfica y Publicaciones Derivadas de la Tesis. Título y Abstract en español e inglés.Machos y hembras tienen maneras diferentes de reproducirse exitosamente y esto generalmente se ve reflejado en dimorfismo sexual; lo cual a su vez está asociado a la diferente alocación de energía que realiza cada sexo en los diferentes aspectos reproductivos. Debido a esto, es interesante reconocer las diferentes estrategias que adopta cada uno de los sexos y de esta forma asegurar su éxito reproductivo. Estas diferentes estrategias pueden inducir diferencias en morfología, comportamiento y desempeño fisiológico de acuerdo con los requerimientos específicos de cada una de ellas. Las variaciones en el éxito reproduc tivo entre machos implican una fuerte selección sexual en rasgos morfológicos y patrones comportamentales que están directa mente relacionados al éxito en la competencia entre machos. Es por ello que se encuentra variación en la morfología y compor tamiento de los machos, como una manera alternativa de conseguir cópulas. Dos o más tipos de estrategias pueden ocurrir dentro de un mismo sexo y pueden estar correlacionadas con características morfológicas como la coloración. En lagartijas patagónicas del grupo Liolaemus fitzingerii (específicamente en L. xanthoviridis) se ha observado que hay una extrema variación en el patrón de coloración dorsal, en el melanismo ventral y que presentan una profunda estructura genética (basado en datos de citocromo b). Estas observaciones destacan la importancia de analizar el grado de variabilidad en estos rasgos dentro de una población y si se relacionan con la/s estrategias reproductivas que adoptan los individuos de la población. En esta tesis se propuso analizar características de morfología, desempeño, genética, ecología espacial y social de una población de lagartijas patagónicas del grupo Liolaemus fitzingerii, analizando su relación con patrones de coloración, a fin de inferir estrategias repro ductivas. Utilizando el sistema de muestreo captura-marcado-recaptura, pude seguir durante cuatro años a una población de L. xanthoviridis. A partir de esto, registré un marcado dimorfismo sexual en tamaño corporal asociado a polimorfismo de coloración dorsal y melanismo ventral. Sin embargo no encontré esta asociación con las medidas de desempeño, con los patrones de uso del espacio y comportamiento social. En los machos encontré que las áreas de acción fueron más grandes que las de las hembras, que no serían territoriales pero emplearían un “comportamiento de custodia” (defensa de una hembra), mientras que las hembras serían territoriales. Además los análisis genéticos no mostraron indicios de paternidad múltiple y revelaron que en la zona de estudio hay una gran diversidad genética. En esta especie existirían diferentes estrategias reproductivas a nivel inter sexual, pero no encontré evidencias directas de estrategias a nivel intrasexual asociadas con la coloración de los individuos. Los patrones de coloración podrían ser resultado de selección para individuos de mayor tamaño corporal que tendrían ventajas frente a los más pequeños..Fil: Escudero, Paula Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Instituto Patagónico para el Estudio de Ecosistemas Continentales (IPEEC); Argentina.Fil: Escudero, Paula Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto Patagónico para el Estudio de Ecosistemas Continentales (IPEEC); Argentina

Effect of RXR/PPAR interaction in angiotensin II-induced vascular inflammation and angiogenesis. Role of CXCL16/CXCR6 axis in angiotensin II or cigarette smoke-induced vascular inflammation

Aumentos en los niveles circulantes de mediadores, incluyendo angiotensina II (Ang-II) y citoquinas, han sido detectados en enfermedades cardiovasculares y cardiometabólicas como la hipertensión, la obesidad y la diabetes, y parecen ejercer efectos negativos sobre la función endotelial (Granger et al., 2004; Marinou et al., 2010). Estos agentes inician una cascada inflamatoria de señalización que promueve la generación de especies reactivas del oxígeno, aumento en la superficie celular de la expresión de moléculas de adhesión y mayor adhesividad de leucocitos a las células endoteliales (Libby, 2002; Granger et al., 2004). Estas respuestas están asociadas con la disfunción endotelial, un estado pro-trombótico y pro-inflamatoria del endotelio (Landmesser et al., 2004) que juega un papel importante a las primeras etapas de la aterogénesis (Libby, 2002; Landmesser et al., 2004; Galkina et al., 2009). Rosuvastatina (Rosu) y Bexaroteno (Bex) son fármacos comúnmente prescritos para tratar la hipercolesterolemia y el linfoma de células T, respectivamente, que además han demostrado inhibir la inflamación vascular (Mira et al., 2009; Farol et al., 2004; Sanz et al., 2012) y que, a pesar de su actividad antiinflamatoria, producen graves efectos adversos relacionados con dosis. Aunque generalmente bien toleradas, las estatinas se asocian con miopatías y fallo renal agudo (Golomb et al., 2008; Hoffman et al., 2012; Dormuth et al., 2013). Así mismo, el tratamiento con Bex se asocia con efectos secundarios inevitables y que limitan la dosis administrada, en particular, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y en menor medida hipotiroidismo (de Vries-van der Weij et al., 2009; Vakeva et al., 2012). Sin embargo, la administración de Rosu reduce los niveles de triglicéridos (Florentin et al., 2013), por ello en las guías clínicas sobre la prescripción segura de Bex se recomienda el uso conjunto con estatinas con el fin de prevenir los efectos dislipémicos (Scarisbrick et al., 2013). Por consiguiente, debido a la necesidad de estrategias más eficaces y seguras para prevenir y tratar la aterosclerosis, en la presente tesis evaluamos el efecto de la coadministración de Rosu y Bex en la inflamación vascular causada por Ang-II. Para ello, células endoteliales de arteria de cordón umbilical humano (HUAEC) fueron tratadas con vehículo, Rosu (10-30 nM), Bexa (0,3-1 μM) o una combinación de ambos, 20 h antes de la estimulación con Ang-II 1 μM durante 4h. Sorprendentemente, la combinación de Rosu (10 nM) + Bex (0,3 μM), que no ejercieron efecto sobre el reclutamiento de células mononucleares inducido por Ang-II cuando ambos fármacos fueron estudiados por separado, significativamente redujo esta respuesta. Este efecto fue acompañado por una disminución de la expresión en el endotelio de ICAM-1, VCAM-1 y CX3CL1 así como de la producción de CXCL1, CXCL8, CCL2 y CCL5 inducida por Ang II. La preincubación de HUAECs con Rosu y Bex inhibió la expresión Nox5 y la consecuente activación de RhoA inducida por Ang-II a través de una mayor expresión RXRα, PPARα y PPAR, además del aumento de las interacciones RXRα/PPARα y RXRα/PPAR. In vivo, la combinación, pero no la administración por separado, de Rosu (1,25 mg/kg/día) y Bex (10 mg/kg/día), disminuyó significativamente la adhesión de leucocitos a la microcirculación cremastérica arteriolar causada por Ang-II en ratones C57BL/6 y la formación de la lesión aterosclerótica en ratones deficientes en la apolipoproteína E (apoE-/-) sometidos a una dieta aterogénica. Por todo lo anteriormente expuesto podemos concluir que la administración conjunta de Rosu y Bex a dosis subóptimas podría constituir una nueva y eficaz alternativa de tratamiento en el control de la inflamación vascular asociada a desordenes cardiometabólicos debido a que la sinergia en su actividad antiinflamatoria podría contrarrestar sus reacciones adversas. El aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una importante causa de muerte en los países desarrollados. A pesar de ello, existe un gran desconocimiento de los mecanismos responsables de la iniciación, propagación y ruptura del AAA. Los estudios realizados demuestran que el sistema renina angiotensina y la angiogénesis juegan un papel fundamental en el desarrollo de esta patología. De hecho, la formación de nuevos microvasos está relacionada con el riesgo de ruptura y las complicaciones que causan la alta tasa de mortalidad asociada a este estado patológico. El Bex es un fármaco agonista del Receptor del Retinoide X (RXR) con actividad antiangiogénica. Dicho receptor forma heterodímeros permisivos con los Receptores Activadores de la Proliferación Peroxisomal (PPAR). A su vez, las estatinas son capaces de activar los receptores PPAR. Dado que nuevos estudios indican que un solo fármaco antiangiogénico puede no ser suficiente para combatir la amplia gama de factores angiogénicos producidos y las vías implicadas en el proceso angiogénico, es importante encontrar nuevos enfoques farmacológicos para detener su la formación y progresión de la lesión. Por lo tanto, en la presente tesis doctoral se investigó el efecto del tratamiento combinado de Rosu y Bex en el AAA inducido por Ang-II así como el proceso angiogénico y los mecanismos subyacentes implicados. Para ello, se administraron durante 28 días ambos fármacos, en un modelo animal de AAA en ratones apoE-/- inducido por Ang-II y dieta grasa. El tratamiento combinado de Rosu y Bex a dosis de 10 mg/kg/día redujo significativamente la incidencia de AAA. Además, dicha terapia combinada disminuyó la neovascularización, la infiltración de macrófagos y los niveles de expresión de ARNm de las quimiocinas KC/CXCL1, MCP-1/CCL2, RANTES/CCL5 y el factor de crecimiento vascular, VEGF, disminución que parece estar mediada por la activación de las interacciones RXRα/PPARα y RXRα/PPARγ. Estas respuestas fueron acompañadas de una menor activación de la ruta de señalización AKT/mTOR/p70S6K1. En conjunto, estos resultados sugieren que la combinación a dosis subóptimas de un agonista de RXR y una estatina interfiere sinérgicamente con los mecanismos de señalización que modulan la angiogénesis, así como la inflamación asociada a la misma, pudiendo constituir una nueva herramienta terapéutica para la prevención del desarrollo del AAA. CXCL16 es una quimiocina transmembrana que, debido a su doble función como sustancia quimioatrayente y molécula de adhesión de monocitos y linfocitos, así como su presencia en la pared vascular, hace que sea un candidato atractivo para jugar un papel fundamental en el proceso inflamatorio vascular. Sin embargo, hasta la fecha su papel en AAA y la inflamación vascular inducida por Ang- II no ha sido caracterizado. Por lo tanto, en la presente tesis doctoral se ha investigado la potencial implicación del eje CXCR6/CXCL16 en la inflamación vascular inducida por Ang-II así como los mecanismos relacionados en este proceso. Mediante estudios in vivo, observamos que el tratamiento con Ang-II durante 15 días produjo un aumento en la expresión de CXCL16 en las arteriolas cremastericas del ratón que se correlacionó con un aumento en la adhesión de los leucocitos al endotelio arteriolar. A continuación nos planteamos trasladar estas observaciones a un modelo patológico. Por ello, evaluamos el efecto de un antagonista del receptor AT1 de Ang-II, losartán, y la posible implicación de CXCL16, en un modelo experimental de AAA. Ratones deficientes en apo E -/- fueron sometidos a una dieta rica en grasa y estimulados durante 28 días con Ang-II (500 ng/kg/min). Algunos animales fueron tratados con losartán a dos dosis: 10 y 30 mg/kg/día. Los animales no tratados pero sí estimulados con Ang-II mostraron mayor incidencia de AAA, incremento de la infiltración de macrófagos, linfocitos CD3+, células CXCR6+ y neovascularización. Estos efectos fueron acompañados de un incremento en la lesión de la expresión de ARNm de MCP-1/CCL2, CXCL16, CXCR6 y del factor de crecimiento vascular VEGF. Losartán a una dosis de 30 mg/kg/día, logró reducir todos estos eventos. Mediante estudios in vitro se detectó un aumento en la expresión de CXCL16 cuando las HUAECs fueron estimuladas con Ang-II 1 μM, la neutralización de su actividad inhibió significativamente la interacción de leucocitos mononucleares a HUAEC inducida por Ang-II. El aumento de la expresión de CXCL16 inducida por Ang-II fue dependiente de la expresión de Nox5, la generación de radicales libres y la subsiguiente activación de RhoA/p38-MAPK/NFκB. Estos resultados sugieren que el eje CXCL16/CXCR6 podría constituir una nueva estrategia terapéutica en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares asociadas a la activación del sistema renina-angiotensina. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad inflamatoria crónica del tracto respiratorio muy compleja, que involucra diferentes tipos de células inflamatorias y estructurales, las cuales a su vez tienen la capacidad de liberar múltiples mediadores inflamatorios locales y sistémicos. La enfermedad es una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones, principalmente al humo del cigarro (también gases y partículas nocivas) que conduce a una disminución lenta, progresiva e irreversible de la ventilación pulmonar. Las enfermedades cardiovasculares son unas de las comorbilidades más frecuentemente asociadas a la EPOC, aunque los mecanismos implicados en su desarrollo son aún desconocidos. En este estudio hemos investigado la posible relación entre el eje CXCR6/CXCL16 y la disfunción endotelial asociada a la EPOC. La citometría de flujo se utilizó para comparar la expresión de marcadores activación plaquetaria, expresión de CXCL16/CXCR6 en plaquetas y la expresión de CXCR6 en leucocitos de pacientes de EPOC versus controles sanos. Estos estudios revelaron que los pacientes de EPOC presentan mayor número de plaquetas activadas (PAC-1+) con mayor expresión de P-selectina, CXCL16 y CXCR6 además de un incremento en la adhesión leucocito-plaqueta comparado con los controles. Estos pacientes también presentaron mayor expresión de CXCR6 en leucocitos mononucleares. Basándonos en estos resultados procedimos a ampliar el estudio trasladando los resultados obtenidos a estudios in vitro en células humanas. En primer lugar, en condiciones fisiológicas de flujo, se observó que los leucocitos mononucleares procedentes de pacientes de EPOC presentaban mayor adhesividad al endotelio arterial estimulado con humo de tabaco. A continuación, se observó que la estimulación con extracto de humo de tabaco (EHT) promueve un aumento en la expresión arterial de CXCL16 tanto a nivel de ARNm y como de proteína en HUAECs. En condiciones fisiológicas de flujo, CXCL16 medió la adhesión de leucocitos mononucleares al endotelio arteriolar estimulado con EHT, dicho aumento en la adhesión fue significativamente inhibido mediante el bloqueo de la actividad de CXCL16. El aumento de la expresión de CXCL16 inducida por EHT fue dependiente de la expresión de Nox5 y la subsiguiente activación de la vía RhoA/p38-MAPK/NFκB. Mediante microscopia intravital, el reclutamiento leucocitario en animales expuestos a HT durante 3 días fue evaluado. Nuestros resultados indican que el humo de tabaco produjo inflamación pulmonar y además incrementó las interacciones leucocito-endotelio en el cremaster de ratón, poniendo de manifiesto una mayor inflamación sistémica. Cabe destacar que estas respuestas fueron significativamente reducidas en ratones deficientes en el receptor de CXCL16 (CXCR6). En este estudio se presentan las primeras evidencia de aumento de expresión de CXCR6 en plaquetas y leucocitos circulantes con pacientes de EPOC, lo que puede constituir un nuevo marcador pronóstico de enfermedades cardiovasculares asociadas a esta patología. Además el bloqueo del eje CXCL16/CXCR6 podría constituir una nueva diana terapéutica en la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas a la EPOC

Temperature effect on the magnetic oscillations in 2D materials

We study the magnetic oscillations (MO) in 2D materials with a buckled honeycomb lattice, considering a perpendicular electric and magnetic field. At zero temperature the MO consist of the sum of four sawtooth oscillations, with two unique frequencies and phases. The values of these frequencies depend on the Fermi energy and electric field, which in turn determine the condition for a beating phenomenon in the MO. We analyse the temperature effect in the MO by considering its local corrections over each magnetization peak, given by Fermi–Dirac like functions. We show that the width of these functions is related to the minimum temperature necessary to observe the spin and valley properties in the MO. In particular, we find that in order to observe the spin splitting, the width must be lower than the MO phase difference. Likewise, in order to observe valley mixing effects, the width must be lower than the MO period. We also show that at high temperatures, all the maxima and minima in the MO shift to a constant value, in which case we obtain a simple expression for the MO and its envelope. The results obtained show unique features in the MO in 2D materials, given by the interplay between the valley and spin.Fil: Escudero, Federico Nahuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; ArgentinaFil: Ardenghi, Juan Sebastian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; ArgentinaFil: Jasen, Paula Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; Argentin

A general formulation for the magnetic oscillations in two dimensional systems

We develop a general formalism for the magnetic oscillations (MO) in two dimensional (2D) systems. We consider general 2D Landau levels, which may depend on other variable or indices, besides the perpendicular magnetic field. In the ground state, we obtain expressions for the MO phase and amplitude. From this we use a Fourier expansion to write the MO, with the first term being a sawtooth oscillation. We also consider the effects of finite temperature, impurities or lattice imperfections, assuming a general broadening of the Landau levels. We develop two methods for describing these damping effects in the MO. One in terms of the occupancy of the Landau levels, the other in terms of reduction factors, which results in a generalization of the Lifshits-Kosevich (LK) formula. We show that the first approach is particularly useful at very low damping, when only the states close to the Fermi energy are excited. In contrast, the LK formula may be more convenient at higher damping, when only few terms are needed in its harmonic expansion. We compare different damping situations, showing how the MO are broadened in each case. The general formulation presented allows to relate the properties of the MO with those of the 2D systems.Fil: Escudero, Federico Nahuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; ArgentinaFil: Ardenghi, Juan Sebastian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; ArgentinaFil: Jasen, Paula Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; Argentin

Heat capacity in doped graphene under magnetic fields: the role of spin splitting

We study the electronic heat capacity in doped graphene under magnetic fields. The partition function is calculated considering only the thermal excitations in the last occupied energy levels. Due to the large energy separation between the Landau levels (LLs) and the Zeeman splitting, at low temperatures the heat capacity is dominated by the spin excitations in the last occupied LL. Correspondingly the heat capacity oscillates with maximum amplitude at half filling of each LL. At higher temperatures the inter-LLs excitations dominate the heat capacity, with maximum amplitude at full filling factors. The oscillation amplitudes are compared with the phonon heat capacity C p. It is shown that the spin induced heat capacity oscillations have a maximum amplitude approaching 3% of C p, whereas for the inter-LLs excitations the maximum amplitude is only 0.1% of C p. These amplitudes decrease in the presence of impurities, although the effect is appreciable if the LLs broadening is bigger than the excitation energies.Fil: Escudero, Federico Nahuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; ArgentinaFil: Ardenghi, Juan Sebastian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; ArgentinaFil: Jasen, Paula Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Física del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Física. Instituto de Física del Sur; Argentin