The Role of the Epstein-Barr Virus Lytic Cycle in Tumor Progression: Consequences in Diagnosis and Therapy

The Epstein-Barr virus (EBV) reactivation corresponds to the activation of EBV global replication involving not only the origin of the latent viral replication but also that of the origin of lytic replication. During this reactivation, a minority of B cells infected with EBV in its latent form enter the lytic phase. During this phase, all EBV proteins are produced, enabling the assembly of complete virions that lysate their host cells and infect neighboring cells (lytic cycle). This horizontal EBV transmission seeks to increase the pool of EBV-infected B cells. This chapter seeks to review the role of the lytic EBV proteins (particularly that of the ZEBRA protein) in tumor development. This protein is the main transcription factor of EBV, expressed during the activation of the lytic cycle. Recently, we demonstrated that this immediate early protein can be detected in the soluble state (s-ZEBRA) in the serum of patients with posttransplant lymphoproliferative disorder. We highlighted the role of ZEBRA in EBV pathogenesis in transplanted subjects, not only as a key protein in the activation of EBV replication but also as a protein “toxoid” released into the extracellular milieu. This release could result in increased secretion of immunomodulatory cytokines and that of angiogenesis-promoting factors conducive to tumor progression

Epstein-Barr Virus: Should We Still Invest in Vaccines or Focus on Predictive Tests?

The complex interplay between host and EBV has made it difficult to elaborate useful vaccines protecting against EBV diseases. It is encouraging to see that EBV vaccine programs have started to incorporate different arms of the immune system. An array of argument calls for a realistic goal for vaccine strategies which should be preventing EBV diseases, rather than EBV infection. EBV is the primary cause of infectious mononucleosis and is associated with epithelial cell carcinomas, as well as lymphoid malignancies. Parallel to this need, one could propose priorities for future research: (i) identification of surrogate predictive markers for the development of EBV diseases (ii) determination of immune correlates of protection in animal models and humans

Détection automatique de réseaux enterrés par imagerie géoradar

National audienceAfin d’améliorer la connaissance de l’existant et d’éviter l’endommagement d’ouvrages tiers au cours de travaux de voirie, la localisation des canalisations de gaz de manière non destructive est devenue un important domaine de recherche ces dernières années. Pour répondre à cette problématique, nous utilisons un géoradar. La forme de l’ensemble des réflexions ainsi que leurs intensités donnent une indication sur la nature de l’objet. Une forme hyperbolique indique la présence d’un objet "ponctuel" situé au niveau de son aplomb. Ainsi la détection d’hyperbolesdans le radargramme permet de localiser des canalisations. Dans ces travaux, nous proposons une méthode pour détecter automatiquement les hyperboles des données géoradar à partir d'un dictionnaire de formes théoriques et de deux modèles obtenus par apprentissage supervisé.Cette méthode montre des résultats quantitatifs intéressants et a été testée sur des données réelles

Application of the curvelet transform for pipe detection in GPR images

International audienceThis paper is dedicated to the detection of buried pipeswith a ground penetrating radar (GPR). The imagesfrom GPR acquisitions also called B-scan are corruptedby clutter and noise. In order to remove these undesirableitems we propose to use the properties of the curvelettransform. Were using this method as a first step of theautomatic detection of hyperbola in a B-scan

Dynamique du glacier émissaire des processus à l'application sur un glacier école, Astrolabe, Antarctique de l'Est

Le bilan de masse de l'Antarctique dépend de deux contributions principales: le bilan de masse de surface constitué par l'ensemble des processus de perte et de gain de masse agissant en surface (précipitations, fonte, sublimation, tranport par le vent...) et le transfert dynamique de glace de la calotte vers la mer. Ce transfert a lieu au niveau des glaciers émissaires côtiers et représente 90% de la perte du volume total de glace de la calotte. Ces systèmes côtiers constituent ainsi les principaux régulateurs de l'évolution du bilan de masse de la calotte et de la contribution de cette dernière à l'élévation du niveau des mers. Les observations récentes révèlent une diminution accrue du bilan de masse en certaines zones de la calotte polaire telle que la partie Ouest et une contribution à l'élévation du niveau des mers de la part de la calotte qui augmente progressivement par rapport à l'expansion thermique. L'étude de la dynamique des glaciers émissaires par modélisation permet ainsi de mieux comprendre leur fonctionnement, de prédire leur réponse à une quelconque sollicitation, et d'évaluer l'impact potentiel sur l'élévation du niveau des mers. Ce travail de thèse vise à apporter de nouveaux éléments pour mieux contraindre ces modèles d'écoulement de la calotte antarctique. Il se scinde en deux axes principaux. La première partie s'intéresse à l'implémentation des processus physiques dans le modèle numérique, en particulier représenté par la migration de la ligne d'échouage qui sépare la partie posée de la partie flottante. Elle se base sur des cas synthétiques 2D. Nous mettons en évidence dans cette partie la diversité des modèles d'écoulement de calotte impliqués et les différences et similitudes associées. En particulier, la majorité de ces modèles repose sur deux hypothèses fortes que sont la stationnarité et la prédominance du glissement basal sur l'écoulement dont le bien-fondé est remis en question. L'étude d'intercomparaison révèle certaines divergences entre les modèles en terme de contribution à l'élévation du niveau des mers, les résultats nécessitent donc d'être pris avec précaution et les efforts doivent se concentrer sur la validité des hypothèses et l'implémentation du processus de migration de la ligne d'échouage. La deuxième partie consiste à appliquer le modèle Elmer/ice, qualifié de 'full-stokes', au cas réel 3D du Glacier de l'Astrolabe situé en Terre Adélie en Antarctique de l'Est.Cette application nous a permis de tester la sensibilité du modèle full-Stokes aux incertitudes sur les données d'entrées telles que la description du socle rocheux. Cette sensibilité s'avère significative recommandant une bonne connaissance de l'élévation du socle sous jacent à la glace et des méthodes appropriées pour sa détermination sur les noeuds du maillage associé au modèle.Two main contributions dominate the mass balance of Antarctica: surface mass balance, represented by all processes of gain and loss of mass acting at the upper surface (precipitations, melting, sublimation, wind transport...) and dynamical transport from grounded ice to the sea. This transfer takes place through outlet glaciers and represents 90% of the total loss of the whole ice sheet volume. These coastal systems act as regulators for the evolution of the ice sheet mass balance and for its contribution to sea level rise. Recently, observations emphasize a relevant decrease of mass balance in certain zones of Antarctica such as the West Coast, and an associated contribution to sea level rise from the ice sheet which increases significantly with respect to thermal expansion. Studying dynamics of outlet glaciers by modelisation thus participates at a better understanding of involved processes and enables to predict their response to any external sollicitations and to assess their potential impact on sea level budget. This work aims at providing with new elements for constraining these ice flow models for Antarctica. It is composed of two main parts. The first one concerns the implementation of physical processes into numerical models, in particular represented by grounding line migration, delimitating the grounded part from the floating one. It is based on 2 dimensionnal synthetic cases. The diversity of flow line ice sheet models is emphasized, with the associated differences and similarities. Most of these models lie on two strong assumptions, e.g. steadyness and dominance of basal sliding on ice flow, which are not always fulfilled. Moreover, the intercomparison work reveals discrepancies between models in terms of sea level contribution suggesting particular caution to be taken when considering corresponding results. Efforts have now to converge towards the validity of assumptions and on methods for implementing grounding line migration. The second part consists in applying the so-called 'full-Stokes' Elmer/Ice model to the 3D real case of the Astrolabe Glacier situated in Adélie Land in the east part of Antarctica. This application allows us to conduct sensitivity tests of the model to input incertainties such as the ones of bedrock description. This sensitivity appears to be significant, recommending a good knowledge of bedrock elevations and appropriate methods for its determination on the mesh nodes associated to the model.SAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

La variole et le risque de réémergence via le bioterrorisme

Véritable fléau du passé, la variole fut éliminée de la surface de la planète en 1979 grâce au programme mondiale d'éradication de la variole. Suite aux attentats de 2001, la communauté internationale a pris conscience du nouveau risque que représente le bioterrorisme. Le but de ce travail est d'évaluer la probabilité d'une utilisation de la variole à des fins guerrières. Risque d'autant plus probable que, depuis 30 ans,des stocks du virus variolique sont conservés dans deux laboratoires dans le monde. une fuite de ces stocks, qu'elle soit accidentelle ou volontaire, serait responsable d'une dissémination aux conséquences dramatiques. Ken Alibek, transfuge soviétique, fut le chef de projet du programme biopréparat en URSS lors de la guerre froide et dans ses révélations faites à un journaliste américain, il dévoile tout l'intérêt porté par certaines puissances comme la Russie, l'Irak ou la Corée du Nord sur la variole comme agent guerrier. En effet par ses caractéristiques, le virus de la variole comme un microorganisme de choix pour l'utilisation à travers un acte bioterroriste. Toutes les mesures prises, suite aux attentats de 2001 par les différents gouvernements occidentaux pour se prémunir au mieux face à une telle menace, montrent bien que nos dirigeants prennent cette menace très au sérieux. Seul l'avenir nous dira si une réémergence de la variole est un événement probable et quelles conséquences cette réapparition auraient.Scourge of the past, smallpox was eradicated from the face of the planet in 1979 thanks to global program to eradicate smallpox. Following the 2001 attacks with anthrax letters charged that affected the United States, the international community became aware of the new risk posed by bioterrorism. The purpose of this study was to evaluate the likelihood of use of smallpox for military purposes. Risk even more likely that, for 30 years, stocks of smallpox virus are kept in two laboratories in the world. It is estimated that leakage of such stocks, whether accidental or deliberate, would be responsible for a spread with dramatic consequences. Ken Alibek, the Soviet defector, was the project manager of the program Biopreparat in the USSR during the Cold War and its revelations made to an American journalist, he reveals the interest shown by certain powers such as Russia, Iraq or North Korea on smallpox as an agent warrior. In fact its characteristics, the smallpox virus appears as a microorganism of choice for use through a bioterrorist act. All measures taken following the 2001 attacks by the various Western governments to best guard against such a threat, show that our leaders take this threat very seriously. Only time will tell if a re-emergence of smallpox is a likely event and what consequences this would have reappeared.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

La bronchiolite à virus respiratoire syncytial et son traitement (vers une nouvelle prise en charge des sujets à risque)

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Stratégie de mise sur le marché français du vaccin contre la grippe Fluenz®

La grippe est un problème majeur de santé publique. Cette maladie fréquente et à fort potentiel épidémique voire pandémique est à l origine d une morbi-mortalité importante. Aujourd hui, le meilleur mode de protection contre la grippe reconnue par les autorités de santé est la vaccination antigrippale. En France, les vaccins antigrippaux commercialisés dans les pharmacies de ville sont des vaccins trivalents inactivés sous forme injectable. Depuis octobre 2012, les hôpitaux français disposent d un vaccin antigrippal vivant atténué sous forme de spray nasal et conditionné dans des boites de 10 flacons. Il s agit du vaccin Fluenz®, indiqué chez les enfants en Europe et commercialisé par le laboratoire AstraZeneca. En raison de son conditionnement en pack de 10 flacons, ce vaccin est uniquement vendu à l hôpital et rencontre un problème majeur d accès au marché de ville car il ne correspond pas au circuit de la vaccination antigrippale des patients en France. Face à cette barrière rencontrée par le laboratoire AstraZeneca, l objectif de cette étude est de définir la stratégie de mise sur le marché de Fluenz® dans les pharmacies de ville. Pour cela, un état des lieux de l industrie du vaccin contre la grippe a été dressé en vue d identifier les menaces et les opportunités mais aussi les défis à relever par le laboratoire pour entrer sur ce marché en France. Puis les forces et les faiblesses du laboratoire avec le vaccin Fluenz® ont été définies en vue d envisager des solutions. Pour finir, un modèle de prévision de ventes a été établi dans l objectif d évaluer le chiffre d affaire de Fluenz® à l horizon de 2021 et donc le potentiel retour sur investissement de ce vaccin.The flu virus is currently a major public health problem. This frequent disease with a high epidemic and pandemic potential can lead to important morbidity and mortality in the world. Today, the best way to protect population against the flu approved by the health authorities is influenza vaccination. In France, influenza vaccines marketed in pharmacies are trivalent inactivated vaccines which are administered by injection. Since October 2012, French hospitals vaccinate patients with a live attenuated influenza vaccine. This nasal spray flu vaccine is marketed under the brand name Fluenz® in Europe and Flumist® in United States. Fluenz® is indicated for children aged from 2 to 18 years old in Europe and the market authorization holder is AstraZeneca. In France, this influenza vaccine is only sold at the hospital and has difficulties to be marketed in pharmacies. In fact, the packaging isn t adapted to the channel of patient s vaccination against flu. To deal with this problem, the aim of the study is to define the French market access strategy of Fluenz® in pharmacies. Firstly, we will present an overview of flu vaccine industry to identify threats and opportunities, then challenges met by AstraZeneca to enter in French market. Secondly, strengths and weaknesses of this pharmaceutical industry with Fluenz® to consider solutions. Finally, a sale forecasting model was established in order to evaluate Fluenz® turnover in 2021 and the hypothetic return on investment.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Flavivirus (étude d'une cible diagnostique, la région NS codant pour la polymérase et d'une cible thérapeutique, la protéase NS3 du virus Langat)

Les flavivirus sont des virus responsables d'une considérable morbidité et mortalité dans le monde en causant des encéphalites sévères, des fièvres hémorragiques, ainsi que des symptômes fébriles chez l'homme. L'absence de symptômes cliniques spécifiques pour une infection liée à un virus donné, et la présence simultanée de différents arbovirus dans une même région impose la nécessité de disposer d'un diagnostic de genre par PCR. Parmi les amorces proposées dans la littérature, une seule paire a permis la détection des différents flavivirus testés avec une sensibilité limite de 105 doses infectieuses.mL-1. La PCR semi-nichée développée au laboratoire utilise 2 nouvelles amorces et permet la détection des différents flavivirus avec une sensibilité de moins de 200 doses infectieuses.mL-1. Après le séquençage des produits amplifiés, la construction d'un dendrogramme permet d'orienter le diagnostic vers les principales espèces de flavivirus. Actuellement, il n'existe pas de traitement spécifique des infections à flavivirus. La protéase virale est une cible privilégiée pour ce type de thérapie. La protéase NS3 du virus Langat, virus utilisé comme modèle du virus de l'encéphalite à tiques, a été exprimée, purifiée et son activité enzymatique, sous sa forme recombinante, a été caractérisée. L'activité protéasique a été réalisée par hydrolyse de différents substrats peptidiques chromogéniques. Cette protéase virale clive in vitro les substrats comportant en position P1 un acide aminé basique tel l'arginine ou la lysine. Ces observations sont confirmées par l'étude comparative des sites de clivage naturels au sein de la polyprotéine des flavivirus. Cette protéase recombinante devrait pouvoir être utilisée pour le criblage de molécules antiprotéases utilisables dans le traitement des infections à flavivirus.Flaviviruses are responsible for considerable morbidity and mortality and may cause severe encephalitis, hemorrhagic fever, hepatitis, and febrile symptoms in vertebrates, including humans (...).Different p-nitroanilide substrates, defined on canonic sequences for their susceptibility to Ser-protease, were applied to the proteolytic assays of the protein. The highest values were obtained from substrates containing an Arg or Lys (amino acid) residue at the P1 position. This purification method will facilitate the future development of reliable testing procedures for anti-proteases directed to NS3 proteins.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Généralités sur les lymphomes non hodgkiniens (thérapeutiques classiques et perspectives d'immunothérapie)

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