Distrofinopatie in età evolutiva: valutazione clinica, omeostasi fosfo-calcica, turnover e stato minerale osseo

Riassunto Nell’ultimo decennio, in conseguenza della diffusione di standard care che prevedono l'impiego precoce di corticosteroidi ed un più adeguato monitoraggio multidisciplinare delle condizioni associate (complicanze respiratorie, cardiache, ortopediche, endocrinologiche ed alimentari), la storia naturale della Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) è cambiata sensibilmente mostrando un aumento dell'aspettativa di vita ed un miglioramento dello stato di salute. Tra le caratteristiche cliniche associate alla DMD si include anche una progressiva riduzione della massa minerale ossea, più evidente con l'aumentare dell'età e dopo la perdita del cammino. Gli studi presenti in letteratura a riguardo sono ancora limitati e l'interpretazione della riduzione della massa minerale ossea è al momento prevalentemente attribuita al secondario effetto della terapia con corticosteroidi e/o alla ipomobilità da deficit stenico; tuttavia, tali ipotesi non risultano sufficientemente esaustive. Il presente studio ha avuto tra gli obiettivi quello di valutare in una popolazione di pazienti affetti da distrofinopatia (distrofia muscolare di Duchenne, DMD, e di distrofia muscolare di Becker, DMB): - lo stato minerale osseo mediante ultrasonografia ossea (QUS) e densitometria a doppio raggio-X (DXA). - l'omeostasi fosfo-calcica (calcio, fosforo, magnesio, fosfatasi alcalina e paratormone), i metaboliti della vitamina D [25-OH-D e 1,25(OH)2D] e gli indici biochimici del turnover osseo (osteocalcina, procollagene I e telopeptidi del collagene I). I dati densitometrici ottenuti sono stati correlati con il grado di forza muscolare, valutata tramite Medical Research Council (MRC), con il grado di funzionalità motoria ed il grado di resistenza al cammino, valutati rispettivamente mediante l'impiego di recenti e specifiche scale funzionali validate sulla popolazione distrofinopatica; North Star Ambulatory Assessment (NSAA) e 6 Minute Walk Test (6MWT). In questo lavoro, per la prima volta, queste scale funzionali sono state correlate con indici densitometrici e biochimici ossei. Il campione in studio era costituito da 17 pazienti, 7 dei quali affetti da DMB e 10 affetti da DMD. I pazienti erano tutti deambulanti eccetto uno. Inoltre, 8 pazienti, 7 affetti da DMD ed uno affetto da DMB, assumevano terapia con corticosteroidi, in media da 36,6 ± 24,6 mesi per una dose cumulativa di 23014,8 ± 16740 mg. I risultati densitometrici ottenuti hanno evidenziato, sia nei pazienti affetti da DMB che nei pazienti affetti da DMD, una riduzione dello stato minerale osseo, più evidente a carico degli arti inferiori; l'entità della riduzione della BMD variava in rapporto alla malattia e alla sede di valutazione, indicando un maggiore coinvolgimento osseo nei pazienti affetti da DMD rispetto a quelli affetti da DMB. E' inoltre emersa una correlazione tra i parametri densitometrici e le misure ottenute dalla valutazione motoria. I nostri dati suggeriscono che il mantenimento della capacità di deambulazione ha degli effetti positivi sullo stato minerale osseo. Nei nostri pazienti i valori di BMD sembrano quindi prevalentemente influenzati dalla funzionalità motoria, confermando l’ipotesi che correla la riduzione della BMD alla progressiva riduzione della stenia muscolare e della mobilità motoria. Questi risultati confermano gli effetti positivi della forza e della massa muscolare sulla acquisizione della massa ossea durante l'età evolutiva e sugli effetti negativi che le patologie osteo-muscolari hanno su tale processo, determinando la c.d. "osteoporosi da scarso uso". Inoltre, il rilievo di una correlazione tra parametri densitometrici e valutazione motoria consente di individuare nelle scale NSAA e 6MWT un possibile strumento di follow-up e di outcome anche sullo stato minerale osseo. Non sono state individuate correlazioni tra valori densitometrici e terapia con corticosteroidi, sia in termini di dose che di durata del trattamento, né tra valori densitometrici e stato vitaminico D. Per quanto riguarda i principali parametri di omeostasi fosfo-calcica è stato evidenziato che sia i pazienti DMB che i pazienti DMD mostravano normali valori di calcio, fosforo, magnesio e fosfatasi alcalina. I valori di PTH risultavano nei limiti della norma in tutti i pazienti, tranne in un soggetto con DMD che presentava un iperparatiroidismo secondario a deficit di vitamina D (10.1 ng/ml). I valori di 1,25(OH)2D erano nei limiti della norma in tutti i pazienti DMB/DMD. Lo stato vitaminico D, valutato mediante la misurazione dei livelli circolanti di 25-OH-D, è risultato ridotto in tutti i pazienti esaminati, ad eccezione di un paziente del gruppo DMB. La riduzione dei valori di 25-OH-D risultava essere indipendente dalla assunzione di corticosteroidi. Questo dato appare piuttosto rilevante poiché mette in evidenza che i pazienti affetti da distrofinopatie sono a rischio di ipovitaminosi D indipendentemente dal trattamento corticosteroideo. Lo studio degli indici biochimici del turnover osseo non ha messo in evidenza significative alterazioni del processo di formazione ossea (osteocalcina e propeptide N-terminale del procollageno tipo I) e del processo di riassorbimento osseo (telopeptide del collageno tipo I) nei pazienti esaminati; tuttavia, era evidente la tendenza nei pazienti affetti da DMD a presentare valori più bassi di osteocalcina e PINP che però non raggiungevano valori di significatività statistica in rapporto al numero dei pazienti esaminati. Sulla base dei risultati del presente studio potrebbe essere opportuno: - prevedere un monitoraggio precoce dello stato minerale osseo mediante metodiche densitometriche in tutti i pazienti con distrofinopatie, indipendentemente dal trattamento corticosteroideo. - effettuare un controllo periodico (almeno semestrale) dello stato vitaminico D e dei parametri del metabolismo fosfo-calcico in tutti i pazienti con distrofinopatie già dalla diagnosi. - supplementare con vitamina D tutti i pazienti con distrofinopatie affinchè venga mantenuto un adeguato stato vitaminico D

Home-based, early intervention with mechatronic toys for preterm infants at risk of neurodevelopmental disorders (CARETOY):a RCT protocol

Background: Preterm infants are at risk for neurodevelopmental disorders, including motor, cognitive or behavioural problems, which may potentially be modified by early intervention. The EU CareToy Project Consortium ( http://www.caretoy.eu ) has developed a new modular system for intensive, individualized, home-based and family-centred early intervention, managed remotely by rehabilitation staff. A randomised controlled trial (RCT) has been designed to evaluate the efficacy of CareToy training in a first sample of low-risk preterm infants. Methods/Design: The trial, randomised, multi-center, evaluator-blinded, parallel group controlled, is designed according to CONSORT Statement. Eligible subjects are infants born preterm without major complications, aged 3-9 months of corrected age with specific gross-motor abilities defined by Ages & Stages Questionnaire scores. Recruited infants, whose parents will sign a written informed consent for participation, will be randomized in CareToy training and control groups at baseline (T0). CareToy group will perform four weeks of personalized activities with the CareToy system, customized by the rehabilitation staff. The control group will continue standard care. Infant Motor Profile Scale is the primary outcome measure and a total sample size of 40 infants has been established. Bayley-Cognitive subscale, Alberta Infants Motor Scale and Teller Acuity Cards are secondary outcome measures. All measurements will be performed at T0 and at the end of training/control period (T1). For ethical reasons, after this first phase infants enrolled in the control group will perform the CareToy training, while the training group will continue standard care. At the end of open phase (T2) all infants will be assessed as at T1. Further assessment will be performed at 18 months corrected age (T3) to evaluate the long-term effects on neurodevelopmental outcome. Caregivers and rehabilitation staff will not be blinded whereas all the clinical assessments will be performed, videotaped and scored by blind assessors. The trial is ongoing and it is expected to be completed by April 2015. Discussion: This paper describes RCT methodology to evaluate CareToy as a new tool for early intervention in preterm infants, first contribution to test this new type of system. It presents background, hypotheses, outcome measures and trial methodology. Trial registration: ClinicalTrials.gov: NCT01990183 . EU grant ICT-2011.5.1-287932

Educational Robotics and empowerment of executive cognitive processes: from typical development to special educational needs

This paper describes a new Educational Robotic (ER) approach aimed to empower higher cognitive functions in school-setting. As robot programming requires to mentally plan a complex sequence of actions before the motor act, ER may indeed promote several crucial cognitive processes underlying learning. The steps needed and the mental acts for robot programming may involve Executive Functions (EF), that are complex higher cognitive processes, particularly crucial in the early development, because they are the base for abstraction and logical reasoning, decision-making, sequential thinking, maintaining and updating information in memory and problem-solving. Recent studies attempting to attest with a scientific approach the effect of ER on executive functioning are described. They concern both classroom with typical development or special educational needs and rehabilitation environment for children with developmental disorder. Robotica Educativa e potenziamento dei processi cognitivi esecutivi: dallo sviluppo tipico ai bisogni educativi specialiIl presente lavoro descrive come la Robotica Educativa (RE) possa essere utilizzata per potenziare alcune funzioni cognitive di controllo. Le azioni necessarie e gli atti mentali per la programmazione di un robot implicano le Funzioni Esecutive (FE), processi cognitivi di alto ordine, particolarmente importanti durante lo sviluppo cognitivo perché coinvolti nel ragionamento logico e nell’astrazione, nel decision-making, nel pensiero sequenziale, nel problem-solving e nel mantenimento/ aggiornamento delle informazioni in memoria. Nell’articolo sono sintetizzati e discussi gli studi con cui abbiamo cercato di provare con metodi scientifici l’effetto della RE sulle FE, nel gruppo classe per bambini con sviluppo tipico o con bisogni educativi speciali, e in ambito riabilitativo per bambini con disturbo del neurosviluppo

Early intervention in neurodevelopmental disorders: Underlying neural mechanisms

Neurodevelopmental disorders affect motor, cognitive, language, learning, and behavioural development with lifelong consequences. Early identification of infants at risk for neurodevelopmental disorders is a major prerequisite for intervention programmes. This ensures that interventions which aim to positively modify the natural history of these disorders can start in the first weeks or months of life. As indicated by recent scientific evidence, gene abnormalities or congenital brain lesions are not the sole determinants for the neurodevelopmental outcome of affected infants. In fact, environment and experience may modify brain development and improve the outcome in infants at risk for neurodevelopmental disorders. In this review, we analyse the complexity and sensitivity of the brain to environmental stimuli, highlighting clinical effects of early intervention, mainly reported so far in preterm infants, and summarizing the effects of enriched environment on human and animal models. Finally, we discuss some new approaches to early intervention, based on recent neurophysiological theories and new breakthroughs in biotechnologies for diagnosis and rehabilitation. What this paper adds: Evidence is reported for the contribution of newer neurophysiological models and animal studies to EI programs ICT and biomechatronic tecniques can be of support for EI Developmental Medicine and Child Neurology