Evaluation der genetischen Marker APOE ε4, MAPT, SNCA und LRRK2 sowie der Osteopontin-Plasmakonzentration als Demenz-Prädiktoren bei Morbus Parkinson in einem Kollektiv der DEMPARK-Studie

Nicht-motorische Symptome der neurodegenerativen Parkinson-Erkrankung, wie das Auftreten kognitiver Defizite, können Morbidität und Mortalität der Erkrankung wesentlich beeinflussen. Etwa knapp ein Drittel der Parkinson-Patienten leiden an einer Demenz im Rahmen ihrer Erkrankung. Ein valider Biomarker, der die Diagnose einer Parkinson-assoziierten Demenz stützen kann, konnte bisher nicht identifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die in genomweiten Assoziationsstudien als Risikofaktoren für die Parkinson-Erkrankung identifizierten Einzelnukleotid-Polymorphismen SNCA (rs356219), MAPT (rs393152) und LRRK2 (rs1491923) (Simon-Sanchez et al., 2009, Lill et al., 2012) und das für die Alzheimer-Demenz bekannte APOE ε4-Allel (rs429358) (Bertram et al., 2008) eine Assoziation zu kognitiven Defiziten bei Parkinson-Patienten zeigen. Darüber hinaus wurde die Plasmakonzentration von Osteopontin, welches in experimentellen Modellen mit Parkinsonassoziierter Neuroinflammation in Zusammenhang gebracht wurde (Maetzler et al., 2007), auf eine Assoziation mit den kognitiven Fähigkeiten von Parkinson-Patienten untersucht. Im Rahmen der Baseline-Untersuchung der longitudinalen, multizentrischen DEMPARK-Studie am Zentrum für Neurologie des Universitätsklinikums Tübingen wurde ein Kollektiv von insgesamt 94 Parkinson-Patienten eingeschlossen und nach ausführlicher klinisch-neurologischer und neuropsychologischer Testung in Subgruppen nach Kognition mit 30 Probanden ohne eine kognitive Einschränkung (PD), 39 Probanden mit mildem kognitivem Defizit (PD-MCI) und 25 Probanden mit begleitender Demenz (PDD) unterteilt. Weiterhin erfolgten die Sequenzierung der Einzelnukleotid-Polymorphismen sowie die Bestimmung der Osteopontin-Konzentration im Plasma. Für die SNCA-Risikoallelträgerschaft zeigte sich eine signifikante Assoziation mit einer Parkinson-assoziierten Demenz, welche auch nach Korrektur für die Kovariablen Alter, Bildungsjahre und Erkrankungsdauer signifikant blieb (PD versus MCI: p = 0,048; PD versus PDD: p = 0,021; MCI versus PDD: p = 0,002). Kein Zusammenhang mit einer Kognitionseinschränkung konnte für die untersuchten Einzelnukleotid-Polymorphismen MAPT und LRRK2 sowie das APOE ε4-Allel und die Osteopontin-Plasmakonzentration gefunden werden. Bei Vorhandensein des LRRK2-Risikoallels war die Osteopontin-Konzentration im Plasma signifikant niedriger (p = 0,047). Die aktuellen Daten dieses neurologisch wie auch neuropsychologisch präzise klassifizierten Kollektivs konnten das Vorhandensein eines bisher uneinheitlich beschriebenen Zusammenhangs des SNCA-Einzelnukleotid-Polymorphismus und einer Demenz im Rahmen der Parkinson-Erkrankung stützen. Die Assoziation des LRRK2-Einzelnukleotid-Polymorphismus mit einer niedrigeren Osteopontin-Plasmakonzentration ebenso wie das Fehlen eines Zusammenhangs mit der Parkinson-assoziierten Demenz sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Weitere Untersuchungen in größeren Kollektiven mit longitudinalen Daten sind notwendig und könnten ergänzend die Differenzierung von MAPT-Subhaplotypen, Osteopontin-Splicing-Varianten und epigenetischen Veränderungen enthalten

Sex-Specific Associations of Testosterone With Metabolic Traits

Background: Testosterone levels are differentially linked with diabetes risk in men and women: lower testosterone levels in men and higher testosterone levels in women are associated with type 2 diabetes, though, the mechanisms are not fully clear. We addressed sex-specific links between testosterone and major pathogenetic mechanisms of diabetes.Methods: We analyzed data of 623 subjects (202 male, 345 female without, and 76 female with oral contraceptive therapy [OCT]) for whom insulin sensitivity and insulin secretion were assessed by oral glucose tolerance test. Body fat percentage was assessed by bioelectrical impedance. Testosterone was measured by enzyme-linked immunoassay; free testosterone and Framingham risk score were calculated.Results: There were significant interactions between testosterone and sex for all tested metabolic traits. Increasing testosterone was associated with less body fat, elevated insulin sensitivity, and reduced glycemia, independent of adiposity in men. In women without OCT, testosterone correlated with more body fat, insulin resistance, and higher glucose concentrations. Testosterone was not associated with insulin secretion in either sex, but with lower Framingham risk score in men and higher Framingham risk score in women.Conclusions: Similar to diabetes risk, insulin resistance has different association directions with testosterone levels in males and females. Insulin resistance could therefore constitute the best biological candidate linking testosterone levels and diabetes prevalence. The question of antiandrogen therapy being able to improve metabolism, glucose tolerance and cardiovascular risk in women was not clarified in our study but should be reviewed with higher numbers in a carefully matched study to reduce the influence of confounding variables

Excessive fuel availability amplifies the FTO-mediated obesity risk: results from the TUEF and Whitehall II studies

Abstract Variation in FTO is the most important common genetic determinant of body weight. Altered energy metabolism could underlie this association. We hypothesized that higher circulating glucose or triglycerides can amplify the FTO impact on BMI. In 2671 subjects of the TUEF study, we investigated the interaction effect of fasting glucose and triglyceride levels with rs9939609 in FTO on BMI. We analysed the same interaction effect by longitudinally utilizing mixed effect models in the prospective Whitehall II study. In TUEF, we detected an interaction effect between fasting glucose and fasting triglycerides with rs9939609 on BMI (p = 0.0005 and p = 5 × 10−7, respectively). The effect size of one risk allele was 1.4 ± 0.3 vs. 2.2 ± 0.44 kg/m² in persons with fasting glucose levels below and above the median, respectively. Fasting triglycerides above the median increased the per-allele effect from 1.4 ± 0.3 to 1.7 ± 0.4 kg/m2. In the Whitehall II study, body weight increased by 2.96 ± 6.5 kg during a follow-up of 13.5 ± 4.6 yrs. Baseline fasting glucose and rs9939609 interacted on weight change (p = 0.009). Higher fasting glucose levels may amplify obesity-risk in FTO carriers and lead to an exaggerated weight gain over time. Since weight gain perpetuates metabolic alterations, this interplay may trigger a vicious circle that leads to obesity and diabetes