Клинико-генетические характеристики двух российских больных с аутосомно-рецессивной микроцефалией 2-го типа, обусловленной мутациями в гене WDR62 (OMIM: 604317)

The article describes the clinical and genetic characteristics of 2 patients from Russia with autosomal recessive primary microcephaly type 2, caused by previously described and newly identified mutations in the WDR62 gene. The data obtained the support the hypothesis that there are no clear correlations between the type and location of the mutation and the severity of clinical manifestations of the disease. There is discussed the possible influence of a mutation in the WDR62 gene on the occurrence of a fibrillar astrocytoma.Представлено описание клинико-генетических характеристик 2 российских больных с аутосомно-рецессивной первичной микроцефалией 2-го типа, обусловленной ранее описанными и вновь выявленными мутациями в гене WDR62. Полученные данные свидетельствуют в пользу гипотезы об отсутствии четких корреляций между типом и локализацией мутации и тяжестью клинических проявлений заболевания. Обсуждено возможное влияние мутации в гене WDR62 на возникновение фибриллярной астроцитомы

Синдром Ламб–Шаффера, обусловленный ранее не описанной мутацией в гене SOX5

Clinical and genetic characteristics of a patient with Lamb–Shaffer syndrome due to the newly discovered heterozygous missense mutation p.1868A>C in the 14 exon of the SOX5 gene are presented in the next generation sequencing of exom. It is shown that, in contrast to the previously described patients due to the presence of a deletion in the region of the gene or segment of chromosome 12p12.1, in the presence of missense mutation, the intellectual deficit and the dysmorphic features of the structure are not pronounced sharply and there is no anomaly in the development of other organs and systems.Представлены клинико-генетические характеристики больного с синдромом Ламб–Шаффера, обусловленным впервые выявленной гетерозиготной миссенс-мутацией с.1868А>С в экзоне 14 гена SOX5 при проведении секвенирования экзома нового поколения. Показано, что в отличие от ранее описанных больных c синдромом Ламб–Шаффера, обусловленным наличием делеции в области гена или участка хромосомы 12р12.1, при миссенс-мутации интеллектуальный дефицит и дисморфические черты строения выражены нерезко и отсутствуют аномалии развития других органов и систем.

Клинико-генетические характеристики и алгоритм дифференциальной диагностики прогрессирующих мышечных дистрофий, манифестирующих после периода нормального моторного развития

Background. Progressive muscular dystrophies (PMD) are a group of genetically heterogeneous diseases that manifest in the age range from early childhood to adulthood. Depending on the predominant topography of the muscular lesion, there are: limb-girdle, distal, oculopharyngeal, facial-shoulder-scapular-peroneal variants of PMD.Aim. Creation of algorithms for the differential diagnosis of PMD with multiple topography of muscle lesions.Materials and methods. We observed 192 patients aged 1.5 to 66 years with PMD with a debut after a period of normal motor development. The diagnosis was established on the basis of genealogical analysis, neurological examination, assessment of non-muscular manifestations, results of instrumental, biochemical molecular genetic studies.Results. Four groups of patients were identified, differing in the topography of muscle damage and 19 genetic variants of PMD were diagnosed. An algorithm for diagnosing PMD that manifest after a period of normal motor development is proposed, which is based on the frequency of occurrence of individual genetic variants and their proportion in the analyzed sample, the presence of major mutations in causal genes, the features of phenotypic characteristics, the gender of the patient and the possibility of conducting etiopathogenetic therapy developed by for some genetic variants.Conclusion. The use of the proposed algorithm in clinical practice can significantly reduce the economic and time costs for confirmatory molecular genetic diagnosis, and promptly recommend etiopathogenetic therapy for some genetic variants of this group of diseases. Введение. Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – группа генетически гетерогенных заболеваний, манифестирующих в возрастном диапазоне от раннего детского до взрослого возраста. В зависимости от преимущественной топографии мышечного поражения выделяют поясно-конечностные, дистальные, окулофарингеальные, лице-плече-лопаточно-перонеальные варианты ПМД.Цель работы – создание алгоритмов дифференциальной диагностики ПМД с различной топографией мышечного поражения.Материалы и методы. Под наблюдением находились 192 пациента в возрасте от 1,5 до 66 лет с ПМД с дебютом после периода нормального моторного развития. Диагноз установлен на основании результатов генеалогического анализа, неврологического осмотра, оценки внемышечных проявлений, инструментальных, биохимических молекулярно-генетических исследований.Результаты. Выделено 4 группы пациентов, различающихся по топографии поражения мышц, и диагностировано 19 генетических вариантов ПМД. Предложен алгоритм диагностики ПМД, манифестирующих после периода нормального моторного развития, в основу которого положены частоты встречаемости отдельных генетических вариантов и их долевая представленность в анализируемой выборке, наличие мажорных мутаций в каузальных генах, особенности фенотипических характеристик, пол больного и возможности проведения этиопатогенетической терапии, разработанной для некоторых генетических вариантов.Выводы. Использование предложенного алгоритма в клинической практике позволяет значительно снизить экономические и временные затраты на проведение подтверждающей молекулярно-генетической диагностики и своевременно рекомендовать проведение этиопатогенетической терапии при некоторых генетических вариантах этой группы заболеваний.

Pathomechanisms of a CLCN1 Mutation Found in a Russian Family Suffering From Becker's Myotonia

Objective: Myotonia congenita (MC) is a rare muscle disease characterized by sarcolemma over-excitability inducing skeletal muscle stiffness. It can be inherited either as an autosomal dominant (Thomsen's disease) or an autosomal recessive (Becker's disease) trait. Both types are caused by loss-of-function mutations in the CLCN1 gene, encoding for ClC-1 chloride channel. We found a ClC-1 mutation, p.G411C, identified in Russian patients who suffered from a severe form of Becker's disease. The purpose of this study was to provide a solid correlation between G411C dysfunction and clinical symptoms in the affected patient. Methods: We provide clinical and genetic information of the proband kindred. Functional studies include patch-clamp electrophysiology, biotinylation assay, western blot analysis, and confocal imaging of G411C and wild-type ClC-1 channels expressed in HEK293T cells. Results: The G411C mutation dramatically abolished chloride currents in transfected HEK cells. Biochemical experiments revealed that the majority of G411C mutant channels did not reach the plasma membrane but remained trapped in the cytoplasm. Treatment with the proteasome inhibitor MG132 reduced the degradation rate of G411C mutant channels, leading to their expression at the plasma membrane. However, despite an increase in cell surface expression, no significant chloride current was recorded in the G411C-transfected cell treated with MG132, suggesting that this mutation produces non-functional ClC-1 chloride channels. Conclusion: These results suggest that the molecular pathophysiology of G411C is linked to a reduced plasma membrane expression and biophysical dysfunction of mutant channels, likely due to a misfolding defect. Chloride current abolition confirms that the mutation is responsible for the clinical phenotype

Генетическая гетерогенность и некоторые другие проблемы, осложняющие диагностику наследственных болезней нервной системы

A hereditary disorders of the nervous system is one of the largest group of human monogenic disorders with high-grade genetic heterogeneity and clinical polymorphism. The main types of genetic heterogeneity and their possible causes are explained by giving typical examples of different nosological forms. The basic problems and feasible solution of medico-genetic counseling and education of high-risk families in case of genetic heterogeneity are discussed.Наследственные болезни нервной системы — одна из наиболее многочисленных групп моногенной патологии человека, характеризующаяся выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. В статье определены основные типы генетической гетерогенности и на примерах отдельных нозологических форм этой группы заболеваний предположены причины ее возникновения. Обозначены проблемы, создаваемые генетической гетерогенностью, при проведении медико-генетического консультирования отягощенных семей и предложены способы их решения

Синдром Айме–Грипп у российского пациента с вновь выявленной мутацией в гене MAF

Aymé–Gripp syndrome is a rare autosomal dominant syndrome caused by mutations in the MAF gene and is characterized by a pronounced phenotypic polymorphism. The core of clinical signs consists of congenital cataracts, sensorineural hearing loss, specific dysmorphic facial features and intellectual disabilities. With varying frequency, patients have: radioulnar synostosis, Arnold–Chiari malformation, aseptic pericarditis, dental anomaly and osteoarthritis. The article presents the clinical and genetic characteristics of the first Russian patient with Aymé–Gripp syndrome caused by a newly identified mutation s.173C>A (p.Thr58Asn NM_005360.4) in a heterozygous state in the MAF gene. The influence of the lo  calization and type of amino acid substitutions in the protein product of the gene on the severity and specificity of the clinical manifestations of the syndrome is discussed. Синдром Айме–Грипп – редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями в гене MAF, которое характеризуется выраженным фенотипическим полиморфизмом. Ядро клинических признаков состоит из врожденной катаракты, нейросенсорной тугоухости, специфических дизморфических черт строения лица и интеллектуального дефицита. С различной частотой у пациентов отмечаются радиоульнарный синостоз, аномалия Арнольда– Киари, асептический перикардит, аномалия зубов и остеоартриты. Представлены клинико-генетические характеристики первой российской пациентки с синдромом Айме–Грипп, обусловленным вновь выявленной мутацией с.173С>А (p.Thr58Asn NM_005360.4) в гетерозиготном состоянии в гене MAF. Обсуждается влияние локализации и типа аминокислотных замен в белковом продукте гена на тяжесть и специфику клинических проявлений синдрома.

Критерии диагностики спинальной мышечной атрофии 5q

Background. The variety of phenotypic manifestations of spinal muscular atrophy 5q (5qCMA) is the reason for the difficulty in diagnosing and delaying the diagnosis, which is of particular importance today due to the emergence of new etiopathogenetic therapeutic possibilities.Objective: determination of the main clinical features and symptoms of 5qCMA with onset at different age periods, and the development of an algorithm that can help in making decisions regarding the need for testing the SMN1 gene by primary care and hospital doctors.Materials and methods. A retrospective analysis of the case histories of patients observed at the Research Center of Medical Genetics with a confirmed diagnosis of 5qCMA was carried out.Results. The study included data from 315 patients, including: 173 with type I, 95 and 47 with types II and III 5qCMA. In all cases, the presence and diagnostic significance of 27 signs and symptoms were analyzed, depending on the age of disease manifestation. An attempt was made to isolate the main symptoms, which are the basis for the mandatory exclusion of 5qCMA by molecular genetic methods in patients with the onset of the disease before and after 18 months of life.Введение. Разнообразие фенотипических проявлений спинальной мышечной атрофии 5q (5qСМА) является причиной затруднения диагностики болезни и задержки диагноза, что сегодня имеет особое значение в связи с появлением новых этиопатогенетических терапевтических возможностей.Цель работы – определение основных клинических проявлений и симптомов, характерных для 5qСМА с дебютом в разных возрастных периодах, и разработка алгоритма, способного помочь в принятии решений относительно необходимости тестирования гена SMN1 врачами первичного звена и стационаров.Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, наблюдавшихся в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» с подтвержденным диагнозом 5qСМА.Результаты. В исследование включены данные 315 больных, из них 173 – с I типом, 95 и 47 – со II и III типами 5qСМА. Во всех случаях проанализированы наличие и диагностическая значимость 27 признаков и симптомов в зависимости от возраста манифестации болезни. Предпринята попытка выделения основных симптомов, которые являются основанием для обязательного исключения 5qСМА молекулярно-генетическими методами у пациентов с дебютом болезни до и после 18 мес жизни.

Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I–IV: особенности молекулярно-генетической диагностики

Proximal spinal muscular atrophy (SMA) types I-IV is the most common autosomal recessive neuromuscular disease caused by mutations in the SMN1 gene encoding the survival motor neuron protein. It is characterized by progressive muscle weakness due to injury of the motor neurons of the anterior horns of the spinal cord. The classification of the disease is based on the time of its onset, severity, and survival. The detection of the major mutation of exon 7 and/or 8 deletion in the SMN1 gene is a qualitative reliable and sensitive diagnostic test. The SMN1 gene has the almost complete homolog SMN2 gene, which hampers the analysis of heterozygous carriage of the disease. So the determination of the carriage status is based on the quantitative analysis of the number of SMN1 gene copies. The paper covers problems and new possibilities in themolecular genetic diagnosis of proximal SMA.Проксимальная спинальная мышечная атрофия (СМА) типов I–IV – наиболее частое аутосомно-рецессивное нейромышечное заболевание, вызываемое мутациями в гене SMN1, кодирующем белок выживаемости мотонейронов. Характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью вследствие поражения двигательных нейронов передних рогов спинного мозга. Классификация заболевания основана на времени его начала, тяжести течения и продолжительности жизни. Выявление мажорной мутации делеции экзонов 7 и/или 8 гена SMN1 является качественным, надежным и чувствительным диагностическим тестом. Ген SMN1 имеет почти полный гомолог – ген SMN2, что затрудняет анализ гетерозиготного носительства заболевания. Поэтому определение статуса носителя основано на количественном анализе числа копий гена SMN1. В работе освещаются проблемы и новые возможности в молекулярно-генетической диагностике проксимальной СМА

Клинико-генетические характеристики синдрома Бош–Бунстра–Шаафа, обусловленного вновь выявленными мутациями в гене NR2F1

Bosch–Boonstra–Schaaf optic atrophy is autosomal dominant disorder caused by mutations in the NR2F1 gene. Its common features include optic atrophy and / or hypoplasia, developmental delay, intellectual disability, attention deficit disorder, autism spectrum disorder, seizures, hearing defects, spasticity, hypotonia, and thinning of the corpus callosum. We report of the clinical and genetic characteristics of two patients with Bosch-Boonstra-Schaaf syndrome with newly detected of the missense mutations с.329T>C (p.Phe110Ser) and с.413G>A (p.Cys138Tyr) in the gene NR2F1. The existence of a polymorphism of the clinical manifestations of the syndrome has been shown, and the necessity of using exome sequencing in the diagnosis of neuro-ophthalmic diseases has been substantiated.Синдром Бош–Бунстра–Шаафа – аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями в гене NR2F1. Клинические проявления характеризуются сочетанием атрофии и / или гипоплазии зрительных нервов, задержкой моторного развития, интеллектуальным дефицитом, судорогами, гипотонией и гипоплазией мозолистого тела. В статье представлено описание клинико-генетических характеристик 2 больных с синдромом Бош–Бунстра–Шаафа с вновь выявленными миссенс-мутациями с.329Т>С (p.Phe110Ser) и с.413G>A (p.Cys138Tyr) в гене NR2F1. Показано существование полиморфизма клинических проявлений синдрома и обоснована необходимость использования секвенирования экзома в диагностике нейроофтальмологических заболеваний

Differential diagnosis of myopathy and multiple epiphysal dysplasia caused by mutations in the <i>COMP</i> gene in children

Background. Multiple epiphysal dysplasia (MED) type 1 (OMIM: 132400) is one of 7 genetic variants of this group of skeletal dysplasias described to date. The disease is caused by mutations in the COMP gene located on chromosome 19p13.1. The presence of muscle hypotonia and ligamentous laxity, as well as a moderate increase in the level of creatinephosphokinase activity, can lead to misdiagnosis of myopathy.Objective: to analyze the clinical and genetic characteristics of type 1 MED caused by mutations in the COMP gene in a series of Russian patients. Differential diagnosis was focused on the distinctive features of the disorder and hereditary myopathies.Materials and methods. We observed 8 patients from 7 families aged 7 to 15 years with MED type 1 caused by heterozygous mutations in the COMP gene. To confirm the diagnosis, the following methods were used: genealogical analysis, clinical examination, neurological examination with psycho-emotional testing, radiography and targeted sequencing of a panel consisting of 166 genes responsible for the development of inherited skeletal pathology.Results. Case history, clinical, radiological and genetic characteristics of 8 patients with MED type 1 caused by mutations in the COMP gene were analyzed. The first clinical manifestations of the disease were recorded from the age of 2–3 years and were characterized by gait disturbances, muscle weakness, difficulties with climbing stairs, frequent falls when walking, the inability to get up from the floor and from a squatting position and hypermobility of the joints. Electroneuromyographic study did not reveal the signs of miopathy. In two patients, a moderate increase in the creatinekinase level of up to 250–360 u / l was found. All patients were surveyed by neurologists for several years with a clinical diagnosis of congenital myopathy. At the age of 5–6 years patients COMPlained knee and ankle pain, which was assumed as rheumatic arthropathy. X-ray examination revealed typical signs of deficient ossification of the epiphyses. The next-generation sequencing analysis revealed seven single nucleotide variants in the COMP gene that lead to MED type 1. Three of the found variants here identified for the first time. As previously described, the majority of nucleotide variants (six out of seven) were localized in the 8–14 exons of the COMP gene and led to amino acid substitutions in calmodulin-like protein domain repeats, and only one substitution was localized in the C-terminal region of the protein molecule.Conclusion. In most patients with MED caused by mutations in the COMP gene, the first symptoms of the disease are gait disturbance, muscle weakness, and Gowers» maneuvers. The presence of these symptoms, along with a moderate increase in the level of creatinephosphokinase activity, often precedes the onset of clinical manifestations of skeletal dysplasia, leading to a misdiagnosis with myopathies. Accession of expressive arthralgias to these symptoms was mistakenly identified as reactive arthritis. X-ray examination of patients’ long bones helps to suspect the presence of MED. This X-ray imaging shows specific signs of epiphyses damage. A molecular-genetic analysis needs to be done to diagnose the genetic variant, caused by mutations in gene COMP