Ten questions about antiangiogenic in hepatocellular carcinoma

La validation du sorafenib dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé a permis un progrès majeur dans la prise en charge des patients atteints de cette maladie et a entraîné un déferlement d’investigations portant sur des agents ciblés dans cette pathologie. Un concept important est que la tolérance et l’efficacité de cet agent reposent sur une sélection optimale des patients. Cependant, plusieurs questions pertinentes restent non résolues concernant l’utilisation du sorafenib en routine clinique. En effet, si le sorafenib a permis une amélioration significative de la survie globale des patients atteints d’un CHC avancé sur cirrhose Child A comparativement au placebo, ceci contraste avec de faibles taux de réponse obtenus par cette molécule selon les critères RECIST. Ainsi, de nouveaux paramètres intégrant des modifications de densité intratumorale pourraient être pris en compte en plus des critères dimensionnels pour juger de l’efficacité objective de cette drogue. Actuellement, les recherches en cours doivent définir la place des antiangiogéniques en association avec les autres approches thérapeutiques et identifier des biomarqueurs fiables prédictifs de réponse.The recent approval of sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (HCC) has been a breakthrough for patient care and has led to a flurry of clinical studies in HCC. Undeniably, patient selection is a crucial issue for treatment tolerance and efficacy. Routine clinical practice raised several important questions. Even if sorafenib showed a clear improvement in overall survival, minimal responses by traditional RECIST criteria were observed. Beside dimensional measurement, new parameters including intratumor density are requested for appropriate evaluation. Finally, future researches integrate antiangiogenic agents in combination with other approaches and identify reliable predictive biomarkers of response

Update on novel antiangiogenic compounds

Les antiangiogéniques de 2e génération sont, pour la majorité, des inhibiteurs de récepteurs tyrosine-kinase membranaires dont nous retenons, dans cet article, les composés ayant atteint les phases II ou III randomisées. Leur rôle consiste, soit à améliorer la puissance d’inhibition sur des cibles déjà validées (VEGFR, PDGFR, KIT), soit à étendre leur spectre d’inhibition envers des cibles supplémentaires telles que FGFR, RET ou EGFR. En dehors de leurs propriétés sur le plan biologique, les chances de succès de ces nouveaux composés reposent également sur le choix judicieux des pathologies auxquelles ils s’adresseront.The second generation of antiangiogenics mainly includes membrane tyrosine kinase receptor inhibitors. This chapter summarizes clinical results of compounds that reached phase II and/or randomized phase III clinical trials. The aims of these agents are to improve the inhibition on validated targets (VEGFR, PDGFR, KIT) or to enlarge the spectrum of inhibition toward additional targets including FGFR, RET or EGFR. Beside intrinsic biological properties, the selection of appropriate disease appears critical to ensure future success in the development of those novel compounds

Specificities and challenges of imaging response in pancreatic neuroendocrine tumors treated with targeted therapies

Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques bien différenciées (pNET) sont richement vascularisées et ont une imagerie caractéristique au scanner. Lorsque ces tumeurs sont traitées par une thérapie ciblée, en particulier un antiangiogénique tel que le sunitinib, ces lésions présentent peu de changement de taille, mais des modifications de la densité tumorale. Les faibles taux de réponse objective (< 10 %) rapportés dans les 2 études randomisées ayant permis l’AMM pour le sunitinib et l’évérolimus dans les pNET, confirment que les critères RECIST sont insuffisants à évaluer ces thérapies ciblées, nécessitant l’exploration de nouveaux critères tels que ceux de Choi, qui intègrent les variations de densité tumorale.Well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) are highly vascularized and display specific imaging patterns on CT-scans. When treated with targeted therapies such as the VEGFR inhibitor sunitinib, target lesions show limited if any variation in dimensions, but modifications in tumor density. The low rates of objective response (< 10%) reported in the 2 randomized trials leading to the approval of sunitinib and everolimus in pNET highlight the limits of RECIST criteria to evaluate the effects of targeted therapies, warranting to explore new endpoints involving variation of tumor density, such as Choi criteria

PI3K/AKT /mTOR signalling pathway

PI3K/AKT/mTOR is a cell signalling pathway that plays a key role in cellular homeostatis through its role in regulation of apoptosis, cell growth, cell cycle and angiogenesis. This pathway is often disregulated in human cancers, as most of its components can be found mutated, upregulated or deleted. mTOR is an interesting target for therapeutics as no mutation of that protein has been described so far. Rapamycin is an antibiotic that has first been developed for its immunosuppressive characteristics, as a preventive treatment of graft rejection. Rapamycin is an inhibitor of mTOR also having antitumoral properties. Three analogs of rapamycin are being developed : temsirolimus, everolimus, and deforolimus. Their first applications are in clear cell renal cancers, but many clinical trials are ongoing in other types of tumors and their indications should enlarge in the future.La voie PI3K / AKT / mTOR est une voie de signalisation intracellulaire jouant un rôle-clé dans l’homéostasie cellulaire par sa fonction de régulation de l’apoptose, de la croissance et du cycle cellulaire, ainsi que de l’angiogenèse. Elle est fréquemment dérégulée dans les cellules cancéreuses, la plupart des protéines la constituant pouvant être mutées, délétées ou surexprimées selon les cas. La protéine mTOR est une cible thérapeutique particulièrement intéressante, aucune mutation de cette protéine n’étant connue à l’heure actuelle. La rapamycine est un antibiotique, initialement développé pour ses propriétés immunosuppressives et utilisé dans le traitement antirejet après greffe d’organe, et qui possède des propriétés antitumorales par son action inhibitrice sur la protéine mTOR. Différents analogues de la rapamycine sont en cours de développement dans le traitement antitumoral : le temsirolimus (Torisel®), l’everolimus, et le deforolimus. Leurs premières indications sont dans le carcinome rénal à cellules claires, mais de nombreux essais sont en cours dans d’autres localisations tumorales et leurs indications devraient s’élargir dans les prochaines années