Molekularne podstawy karcynogenezy i ścieżki sygnałowe niektórych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego

W pracy przedstawiono najnowsze osiągnięcia w badaniach nad molekularno-genetycznymi aspektami patogenezy nowotworów, z uwzględnieniem guzów ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Uznano je za grupę chorób cyklu komórkowego i zdefiniowano jako „nieprawidłową tkankę, która powstała z jednej komórki i rośnie jako następstwo zaburzeń dynamizmu i prawidłowego przebiegu cyklu komórkowego oraz zaburzeń różnicowania się komórki i komunikacji wewnątrzkomórkowej, międzykomórkowej i pozakomórkowej jej klonalnego potomstwa”. Zwrócono uwagę na fakt, że karcynogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wielostopniowym, w którym zmiany narastają w miarę pogłębiania się niestabilności genomu. Przeanalizowano zmiany zachodzące w czterech różnych klasach genów, które regulują proliferację i stopień zróżnicowania komórek. Zmiany w tych genach prowadzą do transformacji nowotworowej. Opisano onkogeny, geny supresorowe, geny regulujące apoptozę lub naprawę DNA i telomerazę. Przedstawiono molekularne mechanizmy związane z inwazyjnością glejaków, a ponadto wspomniano o macierzystych komórkach nowotworów. Podkreślono, że odkrycie molekularnych ścieżek sygnałowych oraz komórek macierzystych nowotworu otworzyło nowe perspektywy w terapii glejaków, rdzeniaka i innych nowotworów OUN, a także stworzyło perspektywy dla precyzyjnego zablokowania ścieżek sygnałowych odpowiedzialnych za proliferację, inwazyjność komórek nowotworowych oraz za angiogenezę, poprzez inaktywację kluczowych białek niezbędnych do funkcjonowania tych ścieżek. Autor wyraził nadzieję, że dokładna molekularna charakterystyka komórek macierzystych nowotworu pozwoli na ich selektywne niszczenie, co powinno znacznie poprawić wyniki leczenia. Wydaje się bardzo prawdopodobne, że klasyfikacja nowotworów OUN na podstawie kryterium morfologicznego (mikroskopowego) zostanie zmodyfikowana dzięki zastosowaniu kryteriów molekularnych o znaczeniu rokowniczym i terapeutycznym

The 3020insC Allele of NOD2 Predisposes to Cancers of Multiple Organs

The NOD2 gene has been associated with susceptibility to Crohn's disease and individuals with Crohn's disease are at increased risk for cancer at a number of organ sites. We studied the association between the 3020insC allele of the NOD2 gene and cancer among 2604 cancer patients and 1910 controls from Poland. Patients were diagnosed with one of twelve types of cancer in the Szczecin region between 1994 and 2004. Significant associations were found for colon cancer (OR = 1.8; 95% CI 1.2 to 2.6), for lung cancer (OR = 1.7; 95% CI = 1.1 to 2.5) and for ovarian cancer (OR = 1.6; 95% CI 1.1 to 2.3). In addition, a significant association was found for early-onset laryngeal cancer (OR = 2.9; 95% CI 1.4 to 6.2) and for breast cancer in the presence of DCIS (OR = 2.1 95% CI = 1.2 to 3.6). The NOD2 3020insC allele is relatively common (in Poland 7.3% of individuals) and may be responsible for an important fraction of cancer cases. We estimate that the lifetime cancer risk among carriers of this allele is 30% higher than that of individuals with two wild-type alleles

Nuclear expression of Ku70/80 is associated with CHEK2 germline mutations in breast cancer

Ku70/80 protein inhibitors reduce the repair of DNA double-strand breaks via the Ku70/80 pathway, so they can be used to treat cancers with Ku70/80 overexpression. Since the association of Ku70/80 with germline CHEK2 mutations in breast cancer is unknown, in this study we evaluated the expression of Ku70/80 in breast cancers with germline CHEK2 mutations. Immunohistochemistry with a Ku70/80 antibody on tissue microarrays from 225 CHEK2-associated breast cancers was used and automatically assessed with computerized image analysis. We report that the vast majority of breast cancers expressed high level of nuclear Ku70/80 and a small percentage of tumors (3.5%) were negative for Ku70/80 expression. There was a significant difference between the nuclear Ku70/80 expression in CHEK2-associated vs. CHEK2-non-associated breast cancers in all tumors (p = 0.009), and in the estrogen receptor (ER) positive subgroup of breast cancers (p = 0.03). This study is the first reporting an association of Ku70/80 expression with CHEK2 germline mutations in breast cancer. The results suggest that evaluation of Ku70/80 expression in breast cancer may improve the selection of breast cancer patients for Ku70/80 inhibitor therapy, and point to CHEK2-associated breast cancer and a subset of ER-positive breast cancer as potential suitable targets for such therapy

Genetic contribution to all cancers: the first demonstration using the model of breast cancers from Poland stratified by age at diagnosis and tumour pathology

The aim of the study is to verify the hypothesis that genetic polymorphisms are associated with the predisposition to all malignancies. Using as a model breast cancers from the homogenous Polish population (West Pomeranian region) after stratification of 977 patients by age at diagnosis (under 51 years and above 50 years) and by tumour pathology (ductal cancers––low and high grade, lobular cancers, ER-positive/negative) we tested this hypothesis. Altogether 20 different groups of breast cancer cases have been analyzed. The results were compared to a group of unaffected controls that were matched by age, sex, ethnicity and geographical location and originated from families without cancers of any site among relatives. Molecular alterations selected for analyses included those which have been previously recognized as being associated with breast cancer predisposition. Statistically significant differences between the breast cancer cases and controls were observed in 19 of the 20 analyzed groups. Genetic changes were present in more than 90% of the breast cancer patients in 18 of 20 groups. The highest proportion of cases with constitutional changes—99.3% (139/140) was observed for lobular cancers. The number and type of genetic marker and/or the level of their association with the specific cancer predisposition was different between groups. Markers associated with majority of groups included: BRCA1, CHEK2, p53, TNRnTT, FGFRnAA, XPD CC/AA and XPD GG. Some markers appeared to be group specific and included polymorphisms in CDKN2A, CYP1B1, M3K nAA, and RS67