The genetics of anorexia nervosa: the current status and perspectives for future research

Anorexia nervosa (AN) is a complex disorder with the highest range of mortality among psychiatric disorders. Genetic studies on twins and families provided from 12 years suggested a substantial genetic influence for AN. Because there is no straight connection between symptoms and molecular pathology of disease, therefore identification of genes predisposing to disease is difficult. Originally research focused on neurotransmitters genes such as serotonergic and dopaminergic system genes, and genes involved in body weight and food intake regulation. In the next stage meta-analyses with large sample size were used. Also some studies used subphenotypes and strategy of endophenotypes. Unfortunately, results achieved in these studies did not provide unequivocally findings. Currently genome-wide association studies (GWAS) era begins. We hope that GWAS will help to identify genes and pathways involved in eating disorders. The elucidation of the molecular mechanisms underlying eating disorders might improve therapeutic approaches. The aim of this paper is summarizing the hitherto genetics association studies in AN and showing perspectives for future research. Psychiatry 2010; 7, 6: 203–226Jadłowstręt psychiczny należy do złożonych chorób psychicznych o najwyższym wskaźniku śmiertelności. Choroba charakteryzuje się wysokim stopniem odziedziczalności, a wyniki prowadzone od ponad 12 lat badań rodzin i bliźniąt potwierdzają udział podłoża genetycznego w predyspozycji do zachorowania. Niemniej objawy choroby nie zostały jednoznacznie powiązane z molekularnymi mechanizmami etiopatologicznymi, co znacznie utrudnia proces identyfikowania genów predysponujących w jadłowstręcie psychicznym. Badania genów kandydujących początkowo były prowadzone w odniesieniu do głównych neuroprzekaźników ośrodkowego układu nerwowego, takich jak serotonina czy dopamina, oraz genów związanych z regulacją przyjmowania pokarmu i kontroli masy ciała. Kolejnym etapem były badania typu metaanalizy obejmujące duże grupy pacjentów, a także wprowadzenie analiz w wyodrębnionych grupach pacjentów i poszukiwanie endofenotypów. Uzyskane wyniki badań nie przyniosły jednak rozstrzygających rezultatów. Obecnie wkroczono w erę badań asocjacyjnych w skali całego genomu. Badania te trwają i wydaje się, że będą pomocne w wytypowaniu genów i mechanizmów prowadzących do rozwoju choroby, co w efekcie pomoże w opracowaniu skutecznej terapii. Celem niniejszej pracy jest podsumowanie wyników dotychczasowych badań asocjacyjnych w jadłowstręcie psychicznym oraz przedstawienie perspektyw przyszłych badań. Psychiatria 2010; 7, 6: 203–22

Proteomic analysis in quest for biologic markers of psychiatric diseases

The aim of this paper is to present the concept of proteomic analysis, technologies and opportunity of utilization proteomic methods in quest for biologic markers of psychiatric diseases.Celem artykułu jest przedstawienie założeń badań proteomicznych, stosowanych metod i możliwości wykorzystania tych badań w poszukiwaniu markerów biologicznych dla chorób psychicznych

POMIAR CHRONOTYPU POPULACJI POLSKIEJ

Chronotype is an attribute connected with an individual, preferred pattern of circadian activity on the continuum of morningness-eveningness. It mirrors the inter-individual differences in the course of circadian rhythms [1, 2]. The studies indicate its connections with sleep-wake cycle, i.e.: time of sleep onset, wake up time and duration of sleep [3, 4]. Two methods of describing human chronotypes are considered in this paper: a subjective – questionnaire method and an objective method – actigraphy that measures the gross motor activity. The aim of the study was to assess the relation between results of Polish adaptation of Horne and Östberg Morningness-Eveningness Questionnaire [5] and circadian activity measured with actigraphs in order to compare and evaluate the usefulness of both methods in chronotype related studies. Also, the purpose was to assess the relation between chronotype and socio-demographic factors such as sex, age and education in Polish population. The research group included 150 healthy volunteers of genders, 75 women and 75 men. The age of the respondents fell between 19 and 60 years old (34.25±12.13 EX±SD). The obtained results confirmed the usefulness of actigraphy in chronotype related studies. Also they confirmed modulation of chronotype with age and revealed differences in circadian activity between men and women. Chronotyp to indywidualny, preferowany przez jednostkę wzór aktywności okołodobowej na wymiarach rannościwieczorności, który odzwierciedla różnice indywidualne przebiegu rytmów okołodobowych [1, 2]. Badania wskazują, że jest on ściśle związany z przebiegiem rytmu senczuwanie, m.in. czasem zaśnięcia i budzenia się oraz czasem trwania snu [3, 4]. W pracy zastosowano dwie metody pomiaru chronotypu: kwestionariuszową oraz pomiar aktograficzny aktywności ruchowej. Celem pracy była ocena związku pomiędzy wynikami polskiej adaptacji kwestionariusza Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) Horna i Ostberga [5] a dobową aktywnością ruchową mierzoną aktograficznie oraz porównanie i ocena przydatności obu metod w badaniach nad chronotypem. Ponadto, dokonano oceny związku pomiędzy chronotypem i czynnikami społeczno-demograficznymi, takimi jak: płeć, wiek i wykształcenie, w populacji polskiej. Badaniami objęto grupę 150 zdrowych ochotników obu płci, 75 kobiet i 75 mężczyzn w wieku 19-60 lat (34.25±12.13; EX±SD ). Uzyskane wyniki potwierdziły przydatność aktografii w badaniach nad chronotypem. Wyniki potwierdziły związek chronotypu z wiekiem oraz ujawniły różnice w aktywności dobowej między mężczyznami i kobietami

MEASURING THE CHRONOTYPE IN POLISH POPULATION

Chronotype is an attribute connected with an individual, preferred pattern of circadian activity on the continuum of morningness-eveningness. It mirrors the inter-individual differences in the course of circadian rhythms [1, 2]. The studies indicate its connections with sleep-wake cycle, i.e.: time of sleep onset, wake up time and duration of sleep [3, 4]. Two methods of describing human chronotypes are considered in this paper: a subjective – questionnaire method and an objective method – actigraphy that measures the gross motor activity. The aim of the study was to assess the relation between results of Polish adaptation of Horne and Östberg Morningness-Eveningness Questionnaire [5] and circadian activity measured with actigraphs in order to compare and evaluate the usefulness of both methods in chronotype related studies. Also, the purpose was to assess the relation between chronotype and socio-demographic factors such as sex, age and education in Polish population. The research group included 150 healthy volunteers of genders, 75 women and 75 men. The age of the respondents fell between 19 and 60 years old (34.25±12.13 EX±SD). The obtained results confirmed the usefulness of actigraphy in chronotype related studies. Also they confirmed modulation of chronotype with age and revealed differences in circadian activity between men and women.Chronotyp to indywidualny, preferowany przez jednostkę wzór aktywności okołodobowej na wymiarach rannościwieczorności, który odzwierciedla różnice indywidualne przebiegu rytmów okołodobowych [1, 2]. Badania wskazują, że jest on ściśle związany z przebiegiem rytmu senczuwanie, m.in. czasem zaśnięcia i budzenia się oraz czasem trwania snu [3, 4]. W pracy zastosowano dwie metody pomiaru chronotypu: kwestionariuszową oraz pomiar aktograficzny aktywności ruchowej. Celem pracy była ocena związku pomiędzy wynikami polskiej adaptacji kwestionariusza Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) Horna i Ostberga [5] a dobową aktywnością ruchową mierzoną aktograficznie oraz porównanie i ocena przydatności obu metod w badaniach nad chronotypem. Ponadto, dokonano oceny związku pomiędzy chronotypem i czynnikami społeczno-demograficznymi, takimi jak: płeć, wiek i wykształcenie, w populacji polskiej. Badaniami objęto grupę 150 zdrowych ochotników obu płci, 75 kobiet i 75 mężczyzn w wieku 19-60 lat (34.25±12.13; EX±SD). Uzyskane wyniki potwierdziły przydatność aktografii w badaniach nad chronotypem. Wyniki potwierdziły związek chronotypu z wiekiem oraz ujawniły różnice w aktywności dobowej między mężczyznami i kobietami

CLOCK genes associated with the pathogenesis of unipolar and bipolar affective disorders

Rytmy biologiczne to cykliczne zmiany procesów fizjologicznych i aktywności behawioralnej. Spośród kilku rodzajów rytmów biologicznych rytm okołodobowy pełni rolę podstawowego regulatora pozwalającego przystosować liczne procesy wewnętrzne do zewnętrznych czynników środowiska. Zaburzenia działania układu okołodobowego, których konsekwencją są zakłócenia rytmów biologicznych, towarzyszą wielu chorobom. Zaburzenia rytmów biologicznych są jedną z czterech podstawowych kategorii objawów zaburzeń nastroju (obok podwyższenia/ obniżenia nastroju, napędu, objawów lęku/drażliwości). W zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych (ChAD) zaburzenia rytmu okołodobowego wykazują zróżnicowaną postać i nasilenie. Między innymi głębokość obniżenia nastroju może zmieniać się w rytmie dobowym (typowe poranne pogorszenie nastroju i wieczorna jego częściowa poprawa). Dotychczas potwierdzono znaczenie co najmniej kilku genów w etiopatogenezie zaburzeń nastroju. W zakresie zegara molekularnego zidentyfikowano 21 genów. U ssaków, w tym i człowieka, podstawowe geny zegarowe to 3 geny period - PER1, PER2, PER3 - oraz dwa kryptochromy CRY1 i CRY2. Wykazano, że zmiany w genach zegarowych są związane z zaburzeniami cyklicznych procesów fizjologicznych i pojawieniem się objawów psychopatologicznych. Pozwala to sądzić, że istnieje grupa pacjentów z zaburzeniem afektywnym zarówno jedno-, jak i dwubiegunowym, u których choroba jest związana z zaburzeniami funkcjonowania układu okołodobowego. Fakt ten przyczynił się do zainteresowania badaczy zajmujących się wyjaśnieniem genetycznego podłoża zaburzeń psychicznych i wytypowania genów kandydujących spośród genów zegarowych. W niniejszej pracy przedstawiono przegląd dotychczasowych badań asocjacyjnych wybranych genów zegarowych w zaburzeniach afektywnych jedno- i dwubiegunowych. Psychiatria 2010; 7, 4: 151-160Biological rhythms are cyclic changes of physiologic processes and behavioral activity. Among biological rhythms the circadian rhythm is basic for adaptation of internal processes to external condition of environment. Disturbances of circadian system are present in many diseases, causing disturbances of biological cyclic processes. Biological rhythms changes are essential symptom of affective disorders (among depressed/elevated mood, decreased/ increased activity, fear/irritability). Disturbances of circadian rhythm may be intensive and diverse. We may observe changes of intensity of depressed mood during a day (worsening in the morning and partial getting better in the evening). Till today several genes has been described to be important in pathogenesis of mood disorders. There are 21 identified clock genes. In mammalian, and in human too, most important are genes: PER1, PER2, PER3 and CRY1, CRY2. Studies indicate, that changes in physiological cyclic processes and psychopathological symptoms arise as a result of changes in these genes. One can suppose that bipolar and unipolar disease may be associated with disturbances of circadian clock, at least in some patients. That’s why investigators that look for genetic association of mental disorders indicate candidate genes in clock system. This issue considers with association studies of clock genes in unipolar and bipolar disease. Psychiatry 2010; 7, 4: 151-16

Epigenetic mechanisms in psychiatric disorders and cognitive functions

Celem artykułu jest przedstawienie mechanizmów epigenetycznych wpływających na pozagenowe dziedziczenie predyspozycji do chorób psychicznych oraz zaburzeń funkcji poznawczych. W pierwszej części artykułu przedstawiono pojęcie epigenetyki i mechanizmy z nią związane wraz z dowodami wskazującymi na działanie konkretnych mechanizmów w zaburzeniach psychicznych. Druga część jest poświęcona plastyczności synaptycznej i zaburzeniom funkcji poznawczych, w których od dawna złożone mechanizmy epigenetyczne są postulowane i badane, a które mają związek z zaburzeniami procesów poznawczych występującymi w chorobach psychicznych.The aim of this paper is presentation of epigenetic mechanisms in non-genomic inheritance of predisposition to psychiatric disorders and cognitive dysfunctions. In the first part of this paper we describe epigenetic term and recent findings on the role and mechanisms of epigenetic codes in mental disorders. In second part of this review we present epigenetic regulation of synaptic plasticity and cognition. Dysfunctions of these processes are thought to be important in psychiatric disorders

Association, Haplotype, and Gene-Gene Interactions of the HPA Axis Genes with Suicidal Behaviour in Affective Disorders

Family twin and adoption studies have noted the heritability of specific biological factors that influence suicidal behaviour. Exposure to stress is one of the factors that strongly contribute to suicide attempts. The biological response to stress involves the hypothalamicpituitary-adrenal axis (HPA). Therefore, we found it interesting to study polymorphisms of genes involved in the HPA axis (CRHR1, NR3C1, and AVPBR1). The study was performed on 597 patients, 225 of whom had a history of suicide attempts. We did not observe any significant differences in the studied polymorphisms between the group of patients with a history of suicide attempts and the control subjects. Our haplotype analysis of the AVPR1b gene revealed an association between the GCA haplotype and suicide attempts; however, this association was not significant after correcting for multiple testing. We did not observe any other association in haplotype and MDR analysis. We report here a comprehensive analysis of the HPA axis genes and a lack of association for genetic variations regarding the risk of suicide attempts in affective disorder patients. Nonetheless, the inconsistencies with the previously published results indicate the importance of the further investigation of these polymorphisms with respect to the risk of suicide attempts

Association between polymorphisms of 1287 A/G noradrenaline transporter gene and drug response for escitalopram and nortriptyline in depressed patients

Wstęp. Celem pracy była analiza możliwej asocjacji genu kandydującego związanego z układem noradrenergicznym - transportera noradrenaliny (NET) - z efektywnością leczenia przeciwdepresyjnego. Materiał i metody. W badaniu uczestniczyło 90 niespokrewnionych pacjentów (21 mężczyzn i 69 kobiet), ze średnią wieku 38 lat, z rozpoznaniem epizodu depresji niepsychotycznej, co najmniej umiarkowanego stopnia, którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV i ICD-10. Pacjentów podzielono losowo na dwie grupy: 1) osoby leczone lekiem serotoninergicznym - escitalopramem (n = 51) w terapeutycznych dawkach 10-20 mg/d.; 2) osoby leczone lekiem noradrenergicznym - nortryptyliną (n = 39) w dawkach 75-100 mg/d. Skutecznością leczenia określano redukcję o ≥ 50% punktów w skali Hamiltona w 8. tygodniu leczenia w porównaniu z tygodniem 0. Oznaczenia genotypowe badanych polimorfizmów przeprowadzono na podstawie metody PCR-RFLP. Analizy statystyczne wykonano za pomocą programu Statistica versja 7.1. Wyniki. W niniejszej pracy nie wykazano asocjacji genotypowych i allelowych polimorfizmu 1287 A/G genu NET a efektem terapii, zarówno w grupie osób leczonych escitalopramem (genotypy: p = 0,767; allele: p = 0,651), jak i w grupie osób leczonych nortryptyliną (genotypy: p = 0,471; allele: p = 0,484). Wnioski. U osób chorujących na depresję nie wykazano związku badanego polimorfizmu genu NET z dobrą odpowiedzią zarówno na escitalopram, jak i nortryptylinę.Introduction. The aim of this study was to analyze the possible association of the candidate gene of noradrenergic system - noradrenaline transporter with efficacy of antidepressant treatment. Material and methods. In the study we analyzed 90 patients with major depression (21 males and 69 females) with a mean age of 38 years, suffering from depressive disorder of at least moderate severity, meeting the research criteria of ICD-10 and DSM-IV for major depression. Patients were randomized into two groups: 1) patients received the serotoninergic drug - escitalopram (n = 51) with specified dose range 10-20 mg/day. 2) Patients treated by noradrenergic drug - nortriptyline (n = 49) with dose range 75-150 mg/day. The response to the drug was defined by a reduction ≥ 50% of total score of Hamilton scale in the 8 week of treatment in comparison to the week 0. Genotypes for 1287A/G NET gene polymorphisms were established by PCR-RFLP method. Statistical analysis was performed with Statistica version 7.1. Results. We have not found an association of 1287A/G polymorphism of NET gene with treatment response neither to escitalopram (p = 0.767 for genotypes, p = 0.651 for alleles) nor to nortriptyline (p = 0.471 for genotypes, p = 0.484 for alleles) when comparing the group of patients with response to the group of patients without response to the drugs. Conclusions. The polymorphisms of NET gene analyzed in this study are not likely to be associated with treatment response to antidepressants, neither escitalopram nor nortriptyline in our group of patients with depression

ASSOCIATION OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR GENE POLYMORPHISMS AND THEIR INTERACTION WITH STRESSFUL LIFE EVENTS IN POLISH ADOLESCENT GIRLS WITH ANOREXIA NERVOSA

Background: Disturbances in stress response mechanisms and hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) functioning are considered important factors involved in the pathophysiology of anorexia nervosa (AN). Thus, genetic variations in the end effector of HPA - glucocorticoid receptor gene and relationships to stressful life events (SLE) may be connected to a higher risk of illness. The aim of the study was examining the association between glucocorticoid receptor gene (NR3C1) polymorphisms and risk factors among stressful life events in AN patients. Subjects and methods: This study comprised 256 patients with AN and 167 control subjects. The questionnaires examining brief history of the mother’s pregnancy and long-acting stress factors, as well as life events checklist to assess stressful life events during the 6 months prior to hospitalization were used. The eight common SNPs (rs6198, rs6191, rs6196, rs258813, rs33388, rs41423247, rs56149945 and rs10052957) of NR3C1 gene were genotyped. Results: The association of five polymorphisms (rs6191, rs258813, rs33388, rs41423247 and rs10052957) and one complex allele (TCAGT) of NR3C1 gene with increased risk of AN were found. However, no significant correlations between early, longacting and predicting hospitalization SLE and any of the analyzed polymorphisms were observed. Conclusions: The results confirm that the NR3C1 gene is associated with AN risk regardless of the type of stressful triggering factors