Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in HBV-Related Infection

Thirty years after its discovery, the hepatitis B virus (HBV) still remains a major global public health problem. Worldwide, two billion subjects have been infected, 350 million have a chronic infection and more than 600 000 die annually of HBV-related liver disease or hepatocellular carcinoma; new infections occur because of the presence of a large reservoir of chronic carriers of the virus. Since a decade several studies describe the interrelations between HBV and nuclear receptors and more particularly the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). After a brief introduction, this review will make a rapid description of HBV incidence and biology. Then a report of the literature on the role of PPARs on viral transcription and replication will be developed. Finally, the role of HBV on PPARγ expression and activity will be discussed. Concluding remarks and perspectives will close this review

Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in HCV-Related Infection

The topic of peroxisome proliferator-activated receptors has been developed in the field of hepatology allowing envisaging therapeutic strategies for the most frequent chronic liver diseases such as chronic infection with hepatitis C virus (HCV). PPARs contribute to wide physiological processes within the liver such as lipid/glucid metabolisms, inflammatory response, cell differentiation, and cell cycle. In vitro experiments and animal studies showed that PPARα discloses anti-inflammatory property, and PPARγ discloses anti-inflammatory, antifibrogenic, and antiproliferative properties in the liver. Experimental and human studies showed impaired PPARs expression and function during HCV infection. The available nonhepatotoxic agonists of PPARs may constitute a progress in the therapeutic management of patients chronically infected with HCV

Early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis not responding to medical treatment: a prospective controlled study

peer reviewedBackground: Early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis is an emerging treatment option. We aimed to assess the risk of alcohol relapse 2 years after early liver transplantation for alcohol-related hepatitis compared with liver transplantation for alcohol-related cirrhosis after at least 6 months of abstinence. Methods: We conducted a multicentre, non-randomised, non-inferiority, controlled study in 19 French and Belgian hospitals. All participants were aged 18 years or older. There were three groups of patients recruited prospectively: patients with severe alcohol-related hepatitis who did not respond to medical treatment and were eligible for early liver transplantation according to a new selection scoring system based on social and addiction items that can be quantified in points (early transplantation group); patients with alcohol-related cirrhosis listed for liver transplantation after at least 6 months of abstinence (standard transplantation group); patients with severe alcohol-related hepatitis not responding to medical treatment not eligible for early liver transplantation according to the selection score (not eligible for early transplantation group), this group did not enter any further liver transplantation processes. We also defined a historical control group of patients with severe alcohol-related hepatitis unresponsive to medical therapy and non-transplanted. The primary outcome was the non-inferiority of 2-year rate of alcohol relapse after transplantation in the early transplantation group compared with the standard transplantation group using the alcohol timeline follow back (TLFB) method and a prespecified non-inferiority margin of 10%. Secondary outcomes were the pattern of alcohol relapse, 2-year survival rate post-transplant in the early transplantation group compared with the standard transplantation group, and 2-year overall survival in the early transplantation group compared with patients in the not eligible for early transplantation group and historical controls. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01756794. Findings: Between Dec 5, 2012, and June 30, 2016, we included 149 patients with severe alcohol-related hepatitis: 102 in the early transplantation group and 47 in the not eligible for early transplantation group. 129 patients were included in the standard transplantation group. 68 patients in the early transplantation group and 93 patients in the standard transplantation group received a liver transplant. 23 (34%) patients relapsed in the early transplantation group, and 23 (25%) patients relapsed in the standard transplantation group; therefore, the non-inferiority of early transplantation versus standard transplantation was not demonstrated (absolute difference 9·1% [95% CI –∞ to 21·1]; p=0·45). The 2-year rate of high alcohol intake was greater in the early transplantation group than the standard transplantation group (absolute difference 16·7% [95% CI 5·8–27·6]) The time spent drinking alcohol was not different between the two groups (standardised difference 0·24 [95% CI −0·07 to 0·55]), but the time spent drinking a large quantity of alcohol was higher in the early transplantation group than the standard transplantation group (standardised difference 0·50 [95% CI 0·17–0·82]). 2-year post-transplant survival was similar between the early transplantation group and the standard transplantation group (hazard ratio [HR] 0·87 [95% CI 0·33–2·26]); 2-year overall survival was higher in the early transplantation group than the not eligible for early transplantation group and historical controls (HR 0·27 [95% CI 0·16–0·47] and 0·21 [0·13–0·32]). Interpretation: We cannot conclude non-inferiority in terms of rate of alcohol relapse post-transplant between early liver transplantation and standard transplantation. High alcohol intake is more frequent after early liver transplantation. This prospective controlled study confirms the important survival benefit related to early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis; and this study provides objective data on survival and alcohol relapse to tailor the management of patients with severe alcohol-related hepatitis. Funding: The present study has been granted by the French Ministry of Health—Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2010

Valeur pronostique de l'aptitude aérobie sur la survie après transplantation hépatique

Contexte: La capacité aérobie, estimée par la VO2max, est un critère intégratif de l aptitude cardiaque et respiratoire à l effort. Sa valeur pronostique est bien établie dans l insuffisance cardiaque, et est en cours d évaluation chez les candidats à la TH. Les objectifs de notre étude étaient d évaluer l impact de la diminution de la VO2max sur la survie et la durée d hospitalisation après TH, et de déterminer les paramètres associés à cette diminution. Patients et méthodes: les greffés hépatiques adultes ayant bénéficié d épreuves d effort cardio-respiratoires au CHU de Lille dans le bilan avant TH ont été inclus dans notre étude. Les résultats ont été comparés entre les patients transplantés avant et après mars 2007, date à laquelle le score de MELD a été instauré en France pour la sélection et la priorisation des candidats. La survie à un an et la durée d hospitalisation après la TH ont été comparées entre les candidats présentant ou non d une baisse sévère de la VO2max avant TH. Résultats: entre 2001 et 2012, 264 transplantés hépatiques ont été inclus et présentaient une VO2max moyenne de 63,9% avant TH. Les paramètres associés à la baisse de la VO2max étaient l aggravation de la fonction hépatique, la cirrhose d origine alcoolique, l anémie et le sexe féminin. La mortalité à un an était faible (6,1% sur l ensemble de la cohorte) et comparable chez les patients présentant ou non une baisse sévère de la VO2max. La corrélation avec l allongement de la durée d hospitalisation était significative. Conclusion: La baisse sévère de la capacité aérobie avant TH n apparait pas dans notre étude comme un facteur pronostic de diminution de la survie précoce après TH, mais semble augmenter la morbidité, estimée par la durée d hospitalisation. Le bénéfice de programmes de réhabilitation à l effort reste à évaluer dans ce contexte.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Comparaison de deux stratégies thérapeutiques pour thromboses veineuses digestives (interruption versus maintien de l'antocoagulation)

Introduction : Les thromboses veineuses digestives (TVD) en l absence de cirrhose sont souvent liées à la combinaison de facteurs pro-thrombotiques locaux et généraux. Une anticoagulation (ATG) d une durée minimale de 6 mois est recommandée, à poursuivre au long cours en cas de syndrome de Budd-Chiari ou de facteur pro-thrombotique majeur. En l absence de ces critères, les indications d ATG au long cours ne sont pas clairement établies. L objectif de cette étude était de comparer 2 stratégies thérapeutiques dans le traitement des TVD : interruption versus maintien de l ATG. Patients et Méthodes : Etude contrôlée, monocentrique, non randomisée, rétrospective, incluant l ensemble des cas de TVD survenus 2007 et 2011. La stratégie thérapeutique était décidée en comité multidisciplinaire. Le suivi morphologique était réalisé à M1, M6 puis annuellement. Les critères de jugement étaient la récidive thrombotique et la survenue d une hémorragie. Résultats : Soixante-neuf patients, d âge moyen 47+-13 ans ont été inclus, avec un suivi moyen de 33+-16 mois. L ATG était poursuivie chez 43 patients (62%). Les 2 groupes différaient en terme de présentation initiale (symptomatique dans 88% des cas dans le groupe ATG maintenue versus 54%, p=0.001), d antécédents personnels de maladie thromboembolique veineuse (35 versus 11.5%, p=0.03), de la présence d une inflammation locale (14% vs 58%, p<0.001), et d au moins un facteur de risque biologique (33.3 vs 7.7%, p=0.015). Durant le suivi, 14 patients ont présenté une hémorragie, dont 5 un épisode sévère, sans différence significative entre les 2 groupes. A M6, on notait une reperméabilisation complète chez 41%, partielle chez 30% des patients, sans différence entre les 2 groupes. A M36, une récidive était mise en évidence dans 67% des cas dans le groupe ATG interrompue, versus 0%, p=0.01. Conclusion : L ATG est efficace chez les patients présentant une TVD en l absence de cirrhose et de SMP. La poursuite de l ATG n est pas associée à un sur-risque hémorragique et diminuerait le risque de récidive thrombotique à moyen terme.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

CYTOKINES ET VIRUS DE L'HEPATITE C (EXPRESSION HEPATIQUE DE L'ARNM DE L'INTERLEUKINE-10 AU COURS DE L'HEPATITE CHRONIQUE C)

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Résultats et facteurs prédictifs de complications du TIPS couvert (étude prospective chez 106 patients)

Résumé: Le shunt porto-systémique intra-hépatique transjugulaire couvert (TIPS) est un traitement efficace des complications de l hypertension portale. Les facteurs associés à une thrombose précoce (dans le 1er mois) et à un dysfonctionnement tardif des TIPS couverts restent inconnus. Objectifs: Ce travail avait pour but de décrire l histoire naturelle d une importante cohorte de patients cirrhotiques ayant bénéficié d un TIPS couvert en polytétrafluoroéthylène de type Viatorr et de rechercher les facteurs prédictifs de complications de ce dispositif.Méthode: Tous les patients traités par TIPS couvert ont été inclus et prospectivement suivis par une évaluation systématique clinico-biologique et radiologique par scanner abdominal (à J5, M1, M6 et M12 puis annuellement). L analyse statistique reposait sur les tests du Chi-square et Mann-Whitney pour comparer les variables qualitatives et quantitatives. L analyse multivariée était réalisée par régression multiple. Les survies à 4 ans sans transplantation étaient estimées par la méthode de Kaplan-Meier puis comparé par le test du log-rank.Résultats: Entre février 2005 et mai 2009, 106 patients cirrhotiques (44 femmes/62 hommes) ont bénéficié de la mise en place d un TIPS couvert. L étiologie de la cirrhose était alcoolique dans 95% des cas. L indication de la mise en place du TIPS était une ascite réfractaire dans 61% des cas et une prévention de récidive hémorragique dans 39% des cas. L âge moyen était de 55,2 ans. Le suivi moyen post-TIPS était de 20 mois. La sévérité de la cirrhose était évaluée par le score MELD avec un score moyen de 12,3. Un événement était constaté dans 35% des cas avec une prévalence de 11,3% de thromboses (thrombose précoce: 5,6%; thrombose tardive: 5,6%), de 18% de dysfonctions (plus importante dans le groupe ascite réfractaire par rapport à celui prévention hémorragique) et de 6,6% d encéphalopathie hépatique chronique. Au cours du suivi, 5 patients bénéficiaient d une transplantation hépatique soit 4,7% de la population. La survie globale était de 40% à 48 mois. Les facteurs prédictifs de survie étaient l apparition d un évènement, notamment une encéphalopathie hépatique chronique post-TIPS. Les facteurs associés à une thrombose précoce étaient le taux de plaquettes et le TP élevés à l admission, ainsi que l effraction capsulaire qui restait le seul facteur indépendant en multivarié. Les facteurs prédictifs de dysfonction du TIPS étaient l indication ascite réfractaire et l absence d anticoagulation le premier mois de mise en place. Le facteur prédictif d encéphalopathie hépatique chronique post-TIPS était le pourcentage de diminution du gradient porto-systémique plus important. Conclusion: Seule l effraction capsulaire était associée de façon indépendante à la thrombose précoce. Les facteurs prédictifs d une dysfonction du TIPS étaient l indication ascite réfractaire/intraitable et l absence d anticoagulation post-TIPS. L encéphalopathie hépatique post-TIPS avait un impact sur la survie des patients et était influencée par le pourcentage de diminution du gradient porto-systémique.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Histoire naturelle de la maladie alcoolique chez le transplanté hépatique pour cirrhose alcoolique

La cirrhose alcoolique est une des principales indications de transplantation hépatique (TH) en France. Malgré un processus de sélection et l'obligation d'un sevrage avant greffe, la maladie alcoolique du foie (MAF) peut récidiver après TH. Le taux précis et les conséquences d'une reprise d'une consommation alcoolique après TH sont difficiles à évaluer. Les objectifs étaient 1) d évaluer l'acceptabilité et la faisabilité de la mesure de l'élasticité hépatique chez les transplantés pour MAF, et de déterminer si l'élasticité hépatique était associée à la rechute de la MAF après TH. 2) estimer le risque, les facteurs pronostiques prédictifs et l'histoire naturelle de la rechute de la maladie alcoolique du foie (MAF) et de la CAR Patients et Méthodes : Une requête a été effectuée auprès de l'Agence de la Biomédecine pour identifier tous les adultes transplantés consécutivement pour cirrhose alcoolique en diagnostic principal entre 1990 et 2007 à Lille et à Lyon. La rechute post-TH de la MAF a été recherchée par un suivi clinique, biologique et dans certains cas histologique. Le diagnostic de CAR a été retenu sur des données histologiques ou un faisceau d'arguments clinicobiologiques dans un contexte de reprise excessive d'alcool. La consommation en alcool a été quantifiée selon les définitions OMS. L étude du fibroscan a été réalisée sur les patients vivants lillois en 2007. Résultats : Cent quarante huit patients ont été transplantés pour MAF à Lille, sur 115 pts convoqués, 93 ont bénéficié d'une mesure d'élasticité hépatique (acceptabilité de 80%). Le taux de réussite de la mesure de l'élasticité hépatique était inversement corrélé à l'IMC (coeff corrélation -0,62, p<0,0001). Le taux d interprétabilité était de 71%. La moyenne d'élasticité hépatique était associée à la rechute de la MAF après TH : 7,4+-4 kPa dans le groupe abstinents/consommateurs occasionnels versus 20+-24 kPa dans le groupe consommateur excessifs (p = 0,0004). Il existait une corrélation significative entre le stade de fibrose et la mesure de l'élasticité hépatique (coeff de corrélation 0,68 p = 0.02). 476 patients ont été transplantés à Lille et à Lyon pour le diagnostic principal de cirrhose alcoolique. Après un suivi moyen après TH de 9,3 ans, soixante dix patients sans autre hépatopathie ont rechuté de façon excessive (17%). Chez ces rechuteurs, le diagnostic de CAR était retenu chez 17 patients (3,5% de la cohorte transplantée et 21% des patients avec rechute massive). Cette rechute était précoce: 2,6 ans après la transplantation et c était la principale cause de décès des patients. Les facteurs prédictifs de la rechute de la MAF étaient l âge plus jeune lors de la TH, la durée d abstinence préTH plus courte et la règle des 6 moins souvent respectée en pré TH. Concernant les patients développant une CAR, ils ont rechuté plus précocement : en moyenne 1,9 ans après la TH. Le diagnostic de CAR a été porté 3,7 ans après la rechute. Les facteurs prédictifs de CAR étaient l âge jeune lors de la transplantation et l abstinence plus souvent inférieure à 6 mois. La survie des porteurs de CAR était de 30+-17% à 10 ans après TH, celle des patients exempts de CAR est de 75+-6% à 10 ans, (p=0,045). Conclusion : L'acceptabilité et l interprétabilité de la mesure de l'élasticité hépatique étaient bonne chez les transplantés hépatique pour MAF. L'élasticité hépatique est corrélée à la rechute massive de la MAF post TH. La prévalence de la CAR est de 3,5% des patients transplantés pour cirrhose alcoolique et 21% des patients rechuteurs après un suivi de 10 ans. L'histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie est accélérée après TH avec la constitution d'une CAR en moins de 4 ans après la rechute massive. Les porteurs de CAR ont une survie à 10 ans inférieure à ceux sans CAR.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF