COVID-19 symptoms at hospital admission vary with age and sex: results from the ISARIC prospective multinational observational study

Background: The ISARIC prospective multinational observational study is the largest cohort of hospitalized patients with COVID-19. We present relationships of age, sex, and nationality to presenting symptoms. Methods: International, prospective observational study of 60 109 hospitalized symptomatic patients with laboratory-confirmed COVID-19 recruited from 43 countries between 30 January and 3 August 2020. Logistic regression was performed to evaluate relationships of age and sex to published COVID-19 case definitions and the most commonly reported symptoms. Results: ‘Typical’ symptoms of fever (69%), cough (68%) and shortness of breath (66%) were the most commonly reported. 92% of patients experienced at least one of these. Prevalence of typical symptoms was greatest in 30- to 60-year-olds (respectively 80, 79, 69%; at least one 95%). They were reported less frequently in children (≤ 18 years: 69, 48, 23; 85%), older adults (≥ 70 years: 61, 62, 65; 90%), and women (66, 66, 64; 90%; vs. men 71, 70, 67; 93%, each P < 0.001). The most common atypical presentations under 60 years of age were nausea and vomiting and abdominal pain, and over 60 years was confusion. Regression models showed significant differences in symptoms with sex, age and country. Interpretation: This international collaboration has allowed us to report reliable symptom data from the largest cohort of patients admitted to hospital with COVID-19. Adults over 60 and children admitted to hospital with COVID-19 are less likely to present with typical symptoms. Nausea and vomiting are common atypical presentations under 30 years. Confusion is a frequent atypical presentation of COVID-19 in adults over 60 years. Women are less likely to experience typical symptoms than men

Tpl2 inhibitor and GLP-1 receptor agonist : A promising combination therapy to fight type 2 diabetes ?

Une petite molécule inhibitrice de la MAP3 kinase TPL2 améliore la dysfonction et la mort des cellules bêta induite par des nutriments.Introduction : Les preuves suggèrent que les stress métaboliques induits par les nutriments, tel que l'hyperglycémie chronique, établissent un lien entre le diabète de type 2 et le dysfonctionnement et la mort des cellules bêta. Si la MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), joue un rôle important dans la mort des cellules bêta; après une exposition aux cytokines, son implication dans la dysfonction et la mort induite par hyperglycémie chronique est inconnue.Méthode : La sécrétion d’insuline est mesurée par HTRF. Les expressions protéiques (TPL2, caspase 3 clivée et JNK1/2 (marqueurs de mort), sont évaluées par Western Blotting. L’expression d’ARNm d’Icer, est mesurée par RT-qPCR.Résultats : Nous avons montré que TPL2 est surexprimée dans les îlots de rats GK et de souris db/db. L’hyperglycémie chronique augmente l’expression de TPL2 dans les cellules bêta; et les îlots humains. Le traitement des souris db/db avec une petite molécule inhibitrice de TPL2 entraîne une réduction de la progression du diabète avec une diminution de l'hyperglycémie et de l'hyperinsulinémie à jeun, une meilleure tolérance au glucose, sans affecter la sensibilité à l'insuline. L'inhibition de TPL2 améliore les effets néfastes de l’hyperglycémie sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose, réduit l’apoptose des cellules bêta, et empêche la régulation positive de l’ARNm d’Icer, un répresseur transcriptionnel de l'insuline et des gènes clés des protéines d’exocytose, et de l’activation des kinases c-Jun N-terminales 1/2 (JNK1/2). L'association d'un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA, exendine-4) avec l'inhibiteur de TPL2 a totalement empêché l'apoptose induite par l'hyperglycémie.Conclusion : Nos résultats identifient l’inhibition de TPL2, seule ou en association avec un GLP-1RA, comme une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle prometteuse pour prévenir le dysfonctionnement et l’apoptose des cellules bêta et pour ralentir le développement du DT2.A small-molecule inhibitor of the MAP3 Kinase TPL2 improves nutrient-induced bêta-cell dysfunction and deathIntroduction : Evidences suggest that nutrient-induced metabolic stresses such as chronic hyperglycemia provide a link between type 2 diabetes and bêta-cell dysfunction and death. If The MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), plays an important role in bêta-cell death after cytokine exposure, its involvement in bêta-cell dysfunction and death induced by chronic hyperglycemia is unknown.Methods : Insulin secretion is measured by HTRF. Protein expressions (TPL2, cleaved caspase 3 and JNK1 / 2 (death markers), are assessed by Western blotting. Icer mRNA expression is measured by RT-qPCR.Results : We found TPL2 is overexpressed in islets of diabetic GK rats and db/db mice. Chronic hyperglycemia increases TPL2 expression in bêta-cells and human islets. Treatment of db/db mice with a small molecule inhibitor of TPL2 results in a reduction of diabetes progression with decreased fasting hyperglycemia and hyperinsulinemia, improved glucose tolerance, without affecting insulin sensitivity. Inhibition of TPL2 improves the detrimental effects of hyperglycemia on glucose-induced insulin secretion, reduces apoptosis of bêta-cells, and prevents the mRNA upregulation of Icer, a transcriptional repressor of insulin and key exocytotic proteins genes, and c-Jun N-terminal kinases 1/2 (JNK1/2) activation. Combination of a GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA, exendin-4) with the TPL2 inhibitor totally prevented the apoptosis of bêta-cells induced by hyperglycemia.Conclusion : Our results identify TPL2 inhibition, alone or in combination with a GLP-1RA, as potential new therapeutic avenues to prevent bêta-cell dysfunction and apoptosis and to slow down T2D development

Inhibiteur de Tpl2 et agoniste du récepteur GLP-1 : Une nouvelle combinaison thérapeutique prometteuse pour lutter contre le diabète de type 2 ?

A small-molecule inhibitor of the MAP3 Kinase TPL2 improves nutrient-induced bêta-cell dysfunction and deathIntroduction : Evidences suggest that nutrient-induced metabolic stresses such as chronic hyperglycemia provide a link between type 2 diabetes and bêta-cell dysfunction and death. If The MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), plays an important role in bêta-cell death after cytokine exposure, its involvement in bêta-cell dysfunction and death induced by chronic hyperglycemia is unknown.Methods : Insulin secretion is measured by HTRF. Protein expressions (TPL2, cleaved caspase 3 and JNK1 / 2 (death markers), are assessed by Western blotting. Icer mRNA expression is measured by RT-qPCR.Results : We found TPL2 is overexpressed in islets of diabetic GK rats and db/db mice. Chronic hyperglycemia increases TPL2 expression in bêta-cells and human islets. Treatment of db/db mice with a small molecule inhibitor of TPL2 results in a reduction of diabetes progression with decreased fasting hyperglycemia and hyperinsulinemia, improved glucose tolerance, without affecting insulin sensitivity. Inhibition of TPL2 improves the detrimental effects of hyperglycemia on glucose-induced insulin secretion, reduces apoptosis of bêta-cells, and prevents the mRNA upregulation of Icer, a transcriptional repressor of insulin and key exocytotic proteins genes, and c-Jun N-terminal kinases 1/2 (JNK1/2) activation. Combination of a GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA, exendin-4) with the TPL2 inhibitor totally prevented the apoptosis of bêta-cells induced by hyperglycemia.Conclusion : Our results identify TPL2 inhibition, alone or in combination with a GLP-1RA, as potential new therapeutic avenues to prevent bêta-cell dysfunction and apoptosis and to slow down T2D development.Une petite molécule inhibitrice de la MAP3 kinase TPL2 améliore la dysfonction et la mort des cellules bêta induite par des nutriments.Introduction : Les preuves suggèrent que les stress métaboliques induits par les nutriments, tel que l'hyperglycémie chronique, établissent un lien entre le diabète de type 2 et le dysfonctionnement et la mort des cellules bêta. Si la MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), joue un rôle important dans la mort des cellules bêta; après une exposition aux cytokines, son implication dans la dysfonction et la mort induite par hyperglycémie chronique est inconnue.Méthode : La sécrétion d’insuline est mesurée par HTRF. Les expressions protéiques (TPL2, caspase 3 clivée et JNK1/2 (marqueurs de mort), sont évaluées par Western Blotting. L’expression d’ARNm d’Icer, est mesurée par RT-qPCR.Résultats : Nous avons montré que TPL2 est surexprimée dans les îlots de rats GK et de souris db/db. L’hyperglycémie chronique augmente l’expression de TPL2 dans les cellules bêta; et les îlots humains. Le traitement des souris db/db avec une petite molécule inhibitrice de TPL2 entraîne une réduction de la progression du diabète avec une diminution de l'hyperglycémie et de l'hyperinsulinémie à jeun, une meilleure tolérance au glucose, sans affecter la sensibilité à l'insuline. L'inhibition de TPL2 améliore les effets néfastes de l’hyperglycémie sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose, réduit l’apoptose des cellules bêta, et empêche la régulation positive de l’ARNm d’Icer, un répresseur transcriptionnel de l'insuline et des gènes clés des protéines d’exocytose, et de l’activation des kinases c-Jun N-terminales 1/2 (JNK1/2). L'association d'un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA, exendine-4) avec l'inhibiteur de TPL2 a totalement empêché l'apoptose induite par l'hyperglycémie.Conclusion : Nos résultats identifient l’inhibition de TPL2, seule ou en association avec un GLP-1RA, comme une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle prometteuse pour prévenir le dysfonctionnement et l’apoptose des cellules bêta et pour ralentir le développement du DT2

Inhibiteur de Tpl2 et agoniste du récepteur GLP-1 : Une nouvelle combinaison thérapeutique prometteuse pour lutter contre le diabète de type 2 ?

A small-molecule inhibitor of the MAP3 Kinase TPL2 improves nutrient-induced bêta-cell dysfunction and deathIntroduction : Evidences suggest that nutrient-induced metabolic stresses such as chronic hyperglycemia provide a link between type 2 diabetes and bêta-cell dysfunction and death. If The MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), plays an important role in bêta-cell death after cytokine exposure, its involvement in bêta-cell dysfunction and death induced by chronic hyperglycemia is unknown.Methods : Insulin secretion is measured by HTRF. Protein expressions (TPL2, cleaved caspase 3 and JNK1 / 2 (death markers), are assessed by Western blotting. Icer mRNA expression is measured by RT-qPCR.Results : We found TPL2 is overexpressed in islets of diabetic GK rats and db/db mice. Chronic hyperglycemia increases TPL2 expression in bêta-cells and human islets. Treatment of db/db mice with a small molecule inhibitor of TPL2 results in a reduction of diabetes progression with decreased fasting hyperglycemia and hyperinsulinemia, improved glucose tolerance, without affecting insulin sensitivity. Inhibition of TPL2 improves the detrimental effects of hyperglycemia on glucose-induced insulin secretion, reduces apoptosis of bêta-cells, and prevents the mRNA upregulation of Icer, a transcriptional repressor of insulin and key exocytotic proteins genes, and c-Jun N-terminal kinases 1/2 (JNK1/2) activation. Combination of a GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA, exendin-4) with the TPL2 inhibitor totally prevented the apoptosis of bêta-cells induced by hyperglycemia.Conclusion : Our results identify TPL2 inhibition, alone or in combination with a GLP-1RA, as potential new therapeutic avenues to prevent bêta-cell dysfunction and apoptosis and to slow down T2D development.Une petite molécule inhibitrice de la MAP3 kinase TPL2 améliore la dysfonction et la mort des cellules bêta induite par des nutriments.Introduction : Les preuves suggèrent que les stress métaboliques induits par les nutriments, tel que l'hyperglycémie chronique, établissent un lien entre le diabète de type 2 et le dysfonctionnement et la mort des cellules bêta. Si la MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), joue un rôle important dans la mort des cellules bêta; après une exposition aux cytokines, son implication dans la dysfonction et la mort induite par hyperglycémie chronique est inconnue.Méthode : La sécrétion d’insuline est mesurée par HTRF. Les expressions protéiques (TPL2, caspase 3 clivée et JNK1/2 (marqueurs de mort), sont évaluées par Western Blotting. L’expression d’ARNm d’Icer, est mesurée par RT-qPCR.Résultats : Nous avons montré que TPL2 est surexprimée dans les îlots de rats GK et de souris db/db. L’hyperglycémie chronique augmente l’expression de TPL2 dans les cellules bêta; et les îlots humains. Le traitement des souris db/db avec une petite molécule inhibitrice de TPL2 entraîne une réduction de la progression du diabète avec une diminution de l'hyperglycémie et de l'hyperinsulinémie à jeun, une meilleure tolérance au glucose, sans affecter la sensibilité à l'insuline. L'inhibition de TPL2 améliore les effets néfastes de l’hyperglycémie sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose, réduit l’apoptose des cellules bêta, et empêche la régulation positive de l’ARNm d’Icer, un répresseur transcriptionnel de l'insuline et des gènes clés des protéines d’exocytose, et de l’activation des kinases c-Jun N-terminales 1/2 (JNK1/2). L'association d'un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA, exendine-4) avec l'inhibiteur de TPL2 a totalement empêché l'apoptose induite par l'hyperglycémie.Conclusion : Nos résultats identifient l’inhibition de TPL2, seule ou en association avec un GLP-1RA, comme une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle prometteuse pour prévenir le dysfonctionnement et l’apoptose des cellules bêta et pour ralentir le développement du DT2

Circadian clock nuclear receptor REV-ERBα is a novel regulator of beta-cell function, survival and autophagy under diabetogenic conditions

International audienceBackground and aims:The circadian clock regulates diverse cellular and molecular rhythms employing CLOCK-BMAL1 transcriptional heterodimer with nuclear receptor REV-ERBα (encoded by gene Nr1d1) playing an important role as a clock repressor through modulation of Bmal1 transcription. Importantly, in addition to its core circadian clock function, recent studies have identified REV-ERBα as a potent transcriptional repressor of autophagy. Therefore, in the current study we set out to address whether impaired beta-cell function and survival associated with exposure to diabetogenic stressors (e.g. glucotoxicty and inflammation) is attributed in part to REV-ERBα-mediated inhibition of autophagy. Materials and methods: Experiments were performed with the rat pancreatic beta-cell line (INS-1E). p62 (also known as sequestosome-1) levels were used to monitor autophagic degradation and evaluated by western blot. Because p62 aggregated forms were reported to be largely insoluble, we also evaluated the detergent-solubility of p62 by fractionation and western blot analysis. Apoptosis was evidenced by cleaved caspase-3 emergence. Glucose-induced insulin secretion was assessed by Homogeneous Time Resolved Fluorescence (HTRF) technology.Results: Exposure of beta-cells to either glucotoxicity (30 mM glucose for 48h) or cytokines (cytomix of IL-1β, TNFα and IFNγ for 24h) resulted in robust induction of REV-ERBα expression (1.5-2 fold, p<0.05) and corresponded with impaired autophagy flux characterized by increased protein levels of p62 (1.5-2 fold, p<0.05). Consistent with these data, exposure of beta-cells to a REV-ERBα agonist (SR9011) was characterized by impaired autophagy (increased p62 levels, aggregated and insoluble forms, p<0.05), defective glucose-stimulated insulin secretion (70 % decrease, p<0.05) and increased beta-cell apoptosis (increased cleaved caspase-3, p<0.01 vs. vehicle). In contrast, REV-ERBα specific antagonist (SR8278) protected beta-cells from deleterious effects of glucotoxicity or cytokines-induced inflammation by enhancing autophagy flux and attenuating beta-cell apoptosis (~30%). Conclusion:Taken together, these data reveal for the first time an underexplored link between the core circadian clock nuclear receptor REV-ERBα, autophagy and beta-cell failure under diabetogenic conditions. These data also suggest a potential therapeutic potential of modulating REV-ERBα levels in beta-cells to enhance function and survival in diabetes

Les effets d’un agoniste du récepteur GLP-1 sur les cellules bêta pancréatiques sont renforcés par combinaison avec un inhibiteur de la kinase TPL2

International audienc

The nuclear receptor REV-ERBα is implicated in the alteration of β-cell autophagy and survival under diabetogenic conditions

International audiencePancreatic β-cell failure in type 2 diabetes mellitus (T2DM) is associated with impaired regulation of autophagy which controls β-cell development, function, and survival through clearance of misfolded proteins and damaged organelles. However, the mechanisms responsible for defective autophagy in T2DM β-cells remain unknown. Since recent studies identified circadian clock transcriptional repressor REV-ERBα as a novel regulator of autophagy in cancer, in this study we set out to test whether REV-ERBα-mediated inhibition of autophagy contributes to the β-cell failure in T2DM. Our study provides evidence that common diabetogenic stressors (e.g., glucotoxicity and cytokine-mediated inflammation) augment β-cell REV-ERBα expression and impair β-cell autophagy and survival. Notably, pharmacological activation of REV-ERBα was shown to phenocopy effects of diabetogenic stressors on the β-cell through inhibition of autophagic flux, survival, and insulin secretion. In contrast, negative modulation of REV-ERBα was shown to provide partial protection from inflammation and glucotoxicity-induced β-cell failure. Finally, using bioinformatic approaches, we provide further supporting evidence for augmented REV-ERBα activity in T2DM human islets associated with impaired transcriptional regulation of autophagy and protein degradation pathways. In conclusion, our study reveals a previously unexplored causative relationship between REV-ERBα expression, inhibition of autophagy, and β-cell failure in T2DM

Le récepteur nucléaire Rev-erbα est un nouveau régulateur de l’autophagie et de la survie des cellules β pancréatiques en conditions diabétogènes

International audienceIntroductionLe diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par une hyperglycémie liée à un déficit en cellules β. L’altération du rythme circadien est un facteur de risque du DT2. Au niveau moléculaire, les rythmes circadiens sont contrôlés par Clock-Bmal1 et le répresseur Rev-erbα. En dehors de sa fonction circadienne, Rev-erbα bloque l’autophagie, cette dernière étant cruciale pour l’intégrité des cellules β. Nous émettons l’hypothèse selon laquelle l’inhibition de l’autophagie par Rev-erbα en conditions diabétogènes est impliquée dans le déficit β-cellulaire. Matériel et MéthodesLes expériences sont réalisées avec des cellules ß (INS-1E de rat, EndoC-ßH1 humaines) et des îlots humains. Les niveaux protéiques de Rev-erbα sont évalués par western-blot. L’efficacité de l’autophagie est évaluée grâce aux marqueurs LC3-II (nombre d’autophagosomes) et p62 (efficacité de dégradation lysosomale). L’apoptose est évaluée par le clivage de la caspase-3. La sécrétion d’insuline est mesurée par HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence). RésultatsL’exposition à des concentrations élevées en glucose mimant l'hyperglycémie chronique ou à des cytokines pro-inflammatoires entraine une augmentation de Rev-erbα corrélée à une altération de l’autophagie dans les cellules INS-1E. Dans les îlots humains exposés à des conditions de glucotoxicité ou lipotoxicité, l’augmentation de l’expression protéique de Rev-erbα est aussi observée. L’activation pharmacologique de Rev-erbα (agoniste SR9009) altère l’autophagie dans les cellules INS-1E et les ilots humains. En conséquence, cela entraine un déficit insulinosécrétoire et l’apoptose des cellules INS-1E. A l’inverse, l’inhibition pharmacologique de Rev-erbα (antagoniste SR8278) ou son invalidation par siRNA protège les cellules ß de l’apoptose induite par la glucotoxicité (INS-1E et EndoC-ßH1), ou par les cytokines (INS-1E et ilots humains).Conclusion-discussionNotre étude révèle pour la première fois un lien entre le gène de l’horloge Rev-erba, l’autophagie et l’altération des cellules ß en conditions diabétogènes, identifiant ainsi une nouvelle cible potentielle

Sotrovimab therapy elicits antiviral activities against Omicron BQ.1.1 and XBB.1.5 in sera of immunocompromised patients [letter]

International audienc