Nivolumab after selective internal radiation therapy for the treatment of hepatocellular carcinoma: a phase 2, single-arm study

Purpose: To evaluate the safety and efficacy of selective internal radiation therapy (SIRT) in combination with a PD-1 inhibitor in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) and liver-only disease ineligible for chemoembolization. Patients and methods: NASIR-HCC is a single-arm, multicenter, open-label, phase 2 trial that recruited from 2017 to 2019 patients who were naïve to immunotherapy and had tumors in the BCLC B2 substage (single or multiple tumors beyond the up-to-7 rule), or unilobar tumors with segmental or lobar portal vein invasion (PVI); no extrahepatic spread; and preserved liver function. Patients received SIRT followed 3 weeks later by nivolumab (240 mg every 2 weeks) for up to 24 doses or until disease progression or unacceptable toxicity. Safety was the primary endpoint. Secondary objectives included objective response rate (ORR), time to progression (TTP), and overall survival (OS). Results: 42 patients received SIRT (31 BCLC-B2, 11 with PVI) and were followed for a median of 22.2 months. 27 patients discontinued and 1 never received Nivolumab. 41 patients had any-grade adverse events (AE) and 21 had serious AEs (SAE). Treatment-related AEs and SAEs grade 3-4 occurred in 8 and 5 patients, respectively. Using RECIST 1.1 criteria, ORR reported by investigators was 41.5% (95% CI 26.3% to 57.9%). Four patients were downstaged to partial hepatectomy. Median TTP was 8.8 months (95% CI 7.0 to 10.5) and median OS was 20.9 months (95% CI 17.7 to 24.1). Conclusions: The combination of SIRT and nivolumab has shown an acceptable safety profile and signs of antitumor activity in the treatment of patients with uHCC that were fit for SIRT

Radiological response to nivolumab in patients with hepatocellular carcinoma: A multicenter analysis of real-life practice

Background and aims: Immune-checkpoint inhibitors are effective in many advanced tumors. However, there is scarce information regarding the radiological response to these agents in hepatocellular carcinoma outside clinical trials. We aimed to describe the radiological response in a retrospective cohort of hepatocellular carcinoma patients treated with nivolumab and to analyze the radiological evolution according to tumor response at first post-treatment radiological assessment. Methods: We reviewed pre-treatment and post-treatment images (CT or MRI) obtained at different time-points in patients with hepatocellular carcinoma treated with nivolumab outside clinical trials at seven Spanish centers, assessing the response according to RECIST 1.1 and iRECIST and registering atypical responses. We also analyzed the imaging findings on subsequent assessments according to tumor status on the first posttreatment imaging assessment. Results: From the 118 patients with hepatocellular carcinoma treated with nivolumab, we finally analyzed data from 31 patients (71 % Child-Pugh A; 74 % BCLC-C). Median follow-up was 8.39 months [IQR 5.00-10.92]; median overall survival was 12.82 months (95 %CI 10.92-34.79). According to RECIST 1.1, the objective response rate was 16 % and according to iRECIST, the objective response rate was 22.6 %. Findings at the first post-treatment assessment varied, showing stable disease in 44.8 % of patients; findings during follow-up also varied widely, including 4 hyperprogressions and 3 pseudoprogressions. Conclusion: Imaging findings during nivolumab treatment are heterogeneous between and within patients. Progression of disease does not always signify treatment failure, and surrogate end-points may not reflect survival outcomes, making the management of hepatocellular carcinoma patients under immunotherapy challengin

Drug Liver Injury Induced by Olmesartan Mediated by Autoimmune-Like Mechanism: A Case Report

Autoimmune hepatitis (AIH) was the first liver disease for which an effective therapeutic intervention was carried out, using prednisolone; its usefulness was demonstrated in several clinical trials. Nevertheless, AIH still remains a difficult diagnosis in some cases, because it is necessary to dismiss other possible diagnoses, and perhaps due to it being a heterogeneous disease. The relationship between drug-induced liver injury (DILI) and AIH is complex and not fully understood. There are three possible scenarios: (1) DILI with a strong immunoallergic component mimicking AIH; (2) AIH mimicking a DILI due to drug exposure and (3) AIH triggered by exposure to an offending drug (drug-induced AIH). Drug-induced AIH is well described and documented for some drugs such as nitrofurantoin and minocycline. Histologically distinguishing DILI from AIH remains a challenge. We present an interesting case report which met serologic criteria and histological confirmation to establish AIH, but discontinuation of a suspected drug resolved hypertransaminasaemia

Comparación de la supervivencia en pacientes con hepatocarcinoma e invasión portal tratados con radioembolización o sorafenib

El hepatocarcinoma (HCC) es una de las causas principales de cáncer siendo su incidencia cada vez mayor. La cirugía y el trasplante están reservadas para pacientes en estadios iniciales y las terapias loco-regionales, para estadios intermedios. En estadios más avanzados, el inhibidor de tirosin-kinasas (Sorafenib), prolonga moderadamente la supervivencia y es el tratamiento estándar de primera línea. Un gran número de pacientes son diagnosticados en estadios avanzados por lo que es necesario el desarrollo e innovación de nuevas líneas de tratamiento. La radioembolización (RE) con microesferas de Itrio90 ha mostrado en estudios retrospectivos tasas de respuesta elevadas y supervivencias prolongadas dentro de este subgrupo. En base a estos resultados, la RE se ha empleado en algunos centros como tratamiento estándar de primera línea, reservando Sorafenib para la progresión. Nuestra hipótesis principal es que la RE podría ser una opción de tratamiento con mayor supervivencia que el Sorafenib en pacientes con invasión portal. Para ello, se ha realizado un estudio multicéntrico retrospectivo en cuatro hospitales del norte de España, donde un centro utiliza RE como tratamiento de primera línea reservando Sorafenib en el momento de la progresión y en el resto se utiliza el Sorafenib. Se incluyeron 73 pacientes con HCC e invasión portal, 26 pacientes tratados con RE y 47 con Sorafenib. No había diferencias estadísticamente significativas relevantes entre ambos grupos. Después de una mediana de seguimiento de 6 meses (IQR 2-12,25), hubo 60 fallecimientos: 22 y 38 en los grupos de RE y Sorafenib con una supervivencia media de 6,7 meses (IC del 95%: 5,2-8,1 meses) en toda la cohorte. En el grupo de RE, la mediana fue de 8,8 meses (IC del 95%: 1,8-15,8) y 5,4 meses (IC del 95%: 2,7-8,1) en el grupo de Sorafenib, siendo estadísticamente significativo (P = 0,047). Se realizó una regresión de COX con las variables identificadas con capacidad pronóstica y ajustado por propensity score, siendo la RE un factor de buen pronóstico (HR 0,5 IC95% 0,3-0,8; p<0,05). Asimismo, se amplió la base de datos para el análisis del patrón de progresión tras RE y su impacto en la supervivencia post-progresión (SPP). Seleccionamos los pacientes tratados con RE entre 1998 y 2015, excluyéndose los pacientes con nódulos ≤5 cm y BCLC-C por enfermedad a distancia. Se definieron los patrones de progresión en 4 grupos, crecimiento de lesiones diana (cLD, n= 18), crecimiento de lesiones no diana (cLnD, n=9), nuevas lesiones intra hepáticas (NIH, n=22) y nuevas lesiones extra hepáticas (NEH, n=27). La mediana de seguimiento tras progresión fue de 15,9 meses (IQR 7,3-33,6). La supervivencia post progresión por grupo fue de cLD 9,7 meses (IC95% 5,1-14,5), cLnD 14,1 meses (IC95% 12,1-16,1), NIH 5,1 meses (IC95% 1,5-8,6) y NEH 3,8 meses (IC95% 1,2-6,3) (p=0,62). Al agruparse los pacientes por crecimiento de lesiones existentes (12,5 meses -IC95% 7,3-17, 8-) frente a aparición de nuevas lesiones (4,2 meses -IC95% 2,1-6,3-), si había diferencias estadísticamente significativas (p=0,02). Por tanto, en una cohorte de pacientes con HCC avanzado por invasión portal, la RE en primera línea tuvo una mayor supervivencia comparado con Sorafenib y la aparición de nuevas lesiones es un factor independiente de mal pronóstico en pacientes sometidos a RE

Comparación de la supervivencia en pacientes con hepatocarcinoma e invasión portal tratados con radioembolización o sorafenib

El hepatocarcinoma (HCC) es una de las causas principales de cáncer siendo su incidencia cada vez mayor. La cirugía y el trasplante están reservadas para pacientes en estadios iniciales y las terapias loco-regionales, para estadios intermedios. En estadios más avanzados, el inhibidor de tirosin-kinasas (Sorafenib), prolonga moderadamente la supervivencia y es el tratamiento estándar de primera línea. Un gran número de pacientes son diagnosticados en estadios avanzados por lo que es necesario el desarrollo e innovación de nuevas líneas de tratamiento. La radioembolización (RE) con microesferas de Itrio90 ha mostrado en estudios retrospectivos tasas de respuesta elevadas y supervivencias prolongadas dentro de este subgrupo. En base a estos resultados, la RE se ha empleado en algunos centros como tratamiento estándar de primera línea, reservando Sorafenib para la progresión. Nuestra hipótesis principal es que la RE podría ser una opción de tratamiento con mayor supervivencia que el Sorafenib en pacientes con invasión portal. Para ello, se ha realizado un estudio multicéntrico retrospectivo en cuatro hospitales del norte de España, donde un centro utiliza RE como tratamiento de primera línea reservando Sorafenib en el momento de la progresión y en el resto se utiliza el Sorafenib. Se incluyeron 73 pacientes con HCC e invasión portal, 26 pacientes tratados con RE y 47 con Sorafenib. No había diferencias estadísticamente significativas relevantes entre ambos grupos. Después de una mediana de seguimiento de 6 meses (IQR 2-12,25), hubo 60 fallecimientos: 22 y 38 en los grupos de RE y Sorafenib con una supervivencia media de 6,7 meses (IC del 95%: 5,2-8,1 meses) en toda la cohorte. En el grupo de RE, la mediana fue de 8,8 meses (IC del 95%: 1,8-15,8) y 5,4 meses (IC del 95%: 2,7-8,1) en el grupo de Sorafenib, siendo estadísticamente significativo (P = 0,047). Se realizó una regresión de COX con las variables identificadas con capacidad pronóstica y ajustado por propensity score, siendo la RE un factor de buen pronóstico (HR 0,5 IC95% 0,3-0,8; p<0,05). Asimismo, se amplió la base de datos para el análisis del patrón de progresión tras RE y su impacto en la supervivencia post-progresión (SPP). Seleccionamos los pacientes tratados con RE entre 1998 y 2015, excluyéndose los pacientes con nódulos ≤5 cm y BCLC-C por enfermedad a distancia. Se definieron los patrones de progresión en 4 grupos, crecimiento de lesiones diana (cLD, n= 18), crecimiento de lesiones no diana (cLnD, n=9), nuevas lesiones intra hepáticas (NIH, n=22) y nuevas lesiones extra hepáticas (NEH, n=27). La mediana de seguimiento tras progresión fue de 15,9 meses (IQR 7,3-33,6). La supervivencia post progresión por grupo fue de cLD 9,7 meses (IC95% 5,1-14,5), cLnD 14,1 meses (IC95% 12,1-16,1), NIH 5,1 meses (IC95% 1,5-8,6) y NEH 3,8 meses (IC95% 1,2-6,3) (p=0,62). Al agruparse los pacientes por crecimiento de lesiones existentes (12,5 meses -IC95% 7,3-17, 8-) frente a aparición de nuevas lesiones (4,2 meses -IC95% 2,1-6,3-), si había diferencias estadísticamente significativas (p=0,02). Por tanto, en una cohorte de pacientes con HCC avanzado por invasión portal, la RE en primera línea tuvo una mayor supervivencia comparado con Sorafenib y la aparición de nuevas lesiones es un factor independiente de mal pronóstico en pacientes sometidos a RE

Metabolic dysfunction–associated fatty liver disease (MAFLD): an update of the recent advances in pharmacological treatment

Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) is nowadays considered the liver manifestation of metabolic syndrome. Its prevalence is increasing worldwide in parallel to the epidemic of diabetes and obesity. MAFLD includes a wide spectrum of liver injury including simple steatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) that may lead to serious complications such as liver cirrhosis and liver cancer. The complexity of its pathophysiology and the intricate mechanisms underlying disease progression explains the huge variety of molecules targeting diverse biological mechanisms that have been tested in preclinical and clinical settings in the last two decades. Thanks to the large number of clinical trials of the last few years, most of them still ongoing, the pharmacotherapy scenario of MAFLD is rapidly evolving. The three major components of MAFLD, steatosis, inflammation, and fibrosis seem to be safely targeted with different agents at least in a large proportion of patients. Likely, in the next few years more than one drug will be approved for the treatment of MAFLD at different disease stages. The aim of this review is to synthesize the characteristics and the results of the most advanced clinical trials for the treatment of NASH to evaluate the recent advances of pharmacotherapy in this disease

Nivolumab after selective internal radiation therapy for the treatment of hepatocellular carcinoma: a phase 2, single-arm study

Purpose: To evaluate the safety and efficacy of selective internal radiation therapy (SIRT) in combination with a PD-1 inhibitor in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) and liver-only disease ineligible for chemoembolization. Patients and methods: NASIR-HCC is a single-arm, multicenter, open-label, phase 2 trial that recruited from 2017 to 2019 patients who were naïve to immunotherapy and had tumors in the BCLC B2 substage (single or multiple tumors beyond the up-to-7 rule), or unilobar tumors with segmental or lobar portal vein invasion (PVI); no extrahepatic spread; and preserved liver function. Patients received SIRT followed 3 weeks later by nivolumab (240 mg every 2 weeks) for up to 24 doses or until disease progression or unacceptable toxicity. Safety was the primary endpoint. Secondary objectives included objective response rate (ORR), time to progression (TTP), and overall survival (OS). Results: 42 patients received SIRT (31 BCLC-B2, 11 with PVI) and were followed for a median of 22.2 months. 27 patients discontinued and 1 never received Nivolumab. 41 patients had any-grade adverse events (AE) and 21 had serious AEs (SAE). Treatment-related AEs and SAEs grade 3-4 occurred in 8 and 5 patients, respectively. Using RECIST 1.1 criteria, ORR reported by investigators was 41.5% (95% CI 26.3% to 57.9%). Four patients were downstaged to partial hepatectomy. Median TTP was 8.8 months (95% CI 7.0 to 10.5) and median OS was 20.9 months (95% CI 17.7 to 24.1). Conclusions: The combination of SIRT and nivolumab has shown an acceptable safety profile and signs of antitumor activity in the treatment of patients with uHCC that were fit for SIRT