Multiple Binding Sites for Melatonin on Kv1.3

AbstractMelatonin is a small amino acid derivative hormone of the pineal gland. Melatonin quickly and reversibly blocked Kv1.3 channels, the predominant voltage-gated potassium channel in human T-lymphocytes, acting from the extracellular side. The block did not show state or voltage dependence and was associated with an increased inactivation rate of the current. A half-blocking concentration of 1.5mM was obtained from the reduction of the peak current. We explored several models to describe the stoichiometry of melatonin-Kv1.3 interaction considering one or four independent binding sites per channel. The model in which the occupancy of one of four binding sites by melatonin is sufficient to block the channels gives the best fit to the dose-response relationship, although all four binding sites can be occupied by the drug. The dissociation constant for the individual binding sites is 8.11mM. Parallel application of charybdotoxin and melatonin showed that both compounds can simultaneously bind to the channels, thereby localizing the melatonin binding site out of the pore region. However, binding of tetraethylammonium to its receptor decreases the melatonin affinity, and vice versa. Thus, the occupancy of the two separate receptor sites allosterically modulates each other

Lipidek és az agyérbetegség – Új lehetőségek az LDL-koleszterin-szint csökkentésére | Lipids and cerebrovascular disease – New therapeutic options in lowering LDL-cholesterol

Absztrakt: A stroke világszerte a harmadik leggyakoribb halálok, a szívinfarktus és a daganatos betegségek után, funkcionális kimenetele pedig valamennyi betegség közül a legrosszabb. A koleszterin, különösen az LDL-C-szint kulcsszerepet játszik az érelmeszesedésben, a plakkok kialakulásában. Az elmúlt években bebizonyosodott, hogy az LDL-C-szint növekedésével arányosan emelkedik a cerebrovascularis betegségek incidenciája és halálozása. A statinterápia egyértelműen csökkenti a stroke-rizikót, de a más módszerekkel elért lipidszintcsökkentő kezelésnek eddig nem volt igazoltan szignifikáns hatása. A magasabb dózisú statinkezelés preventív hatása egyértelmű, ugyanakkor az ilyen dózis alkalmazása fokozott óvatosságot igényel korábbi intracerebralis vérzést elszenvedett betegeknél, és kockáztathatjuk az új keletű diabetes kialakulását is. A közelmúltban közzétett IMPROVE-IT vizsgálat elsőként igazolta, hogy a statinterápia mellé adott nem statin típusú ezetimibbel az LDL-C-szint tovább csökkenthető, ezzel párhuzamosan tovább mérséklődik a cardio- és cerebrovascularis események incidenciája, a mellékhatások számának növekedése nélkül. Ezek az eredmények újra megerősítették a minél nagyobb mértékű LDL-C-szint-csökkentés jelentőségét. A statin-ezetimib kombináció révén a célértékek elérése alacsony és közepes statindózissal is lehetséges, csökkentve ezáltal a magas dózisú statinkezelés mellékhatásainak veszélyét. Orv. Hetil., 2016, 157(52), 2059–2065. | Abstract: Stroke is the third most common cause of death worldwide following myocardial infaction and malignancies, furthermore, its functional outcome is the worst of all conditions. Cholesterol, especially LDL-cholesterol plays a key role in the formation of atherosclerotic plaques. It has been verified recently that escalating incidence and mortality of cerebrovascular diseases are proportional to increased levels of LDL-cholesterol. Statin therapy undeniably reduces the risk of stroke, however other methods for decreasing lipid levels have not been proved significantly effective. Preventive effect of high-dose statin treatment is without doubt, although administration of such high dosage might require special precautions for patients with prior intracerebral hemorrhage and it also risks development of incident diabetes. The recently published IMPROVE-IT study is the first to prove that the addition of ezetimibe as a non-statin type drug, to statin treatment contributes to further reduction of LDL-cholesterol. The combination treatment results in additional decrease in the incidence and mortality of cerebrovascular events, without any expansion in the number or adverse effects. These results confirm the importance of any further reduction of LDL-cholesterol levels. Achieving target values with statin-ezetimibe combination allows administration of low to moderate dose of statin, which decreases risks of adverse effects related to high-dose statin therapy. Orv. Hetil., 2016, 157(52), 2059–2065

A citokeratin-18 sejthalálmarker vizsgálata sikeres cardiopulmonalis resuscitatión átesett betegpopulációban = The prognostic value of cytokeratin-18 cell death marker in cardiac arrest survivors

Absztrakt: Bevezetés: Citokeratin-18 (CK-18) az újraélesztés kapcsán kialakuló ischaemiás-reperfúziós károsodás kiváltotta teljes sejthalál során kerül a véráramba. Kaszpázok által hasított formája specifikus az apoptózis folyamatára. A markerek számos kórképben prognosztikus értékűnek bizonyultak. Tanulmányunkban elsőként vizsgáltuk prognosztikus értéküket reanimált betegpopulációban. Módszer: 40, sikeresen újraélesztett betegnél határoztuk meg a sejthalálmarkerek szintjét 6 órán belül, 24 és 72 óra múlva. Ezeket összevetettük a 30 napos túléléssel, a neurológiai kimenetellel, a szervfunkciós károsodást jellemző laboratóriumi, fizikális és terápiás jellemzőkkel, valamint a reanimáció körülményeivel. Eredmények: A reanimált betegek CK-18-plazmakoncentrációja a szakirodalomban leírt egészséges, posztoperatív és szeptikus populáció értékeinek a többszöröse volt (3842 vs. 242; 559; 1644 ng/l); a hasított és intakt CK-18 aránya alacsonyabb volt (0,14 vs. 0,58; 0,22; 0,24), ami jelentős sejtkárosodásra és a nekrózis dominanciájára utal. A markerek szintje azonban nem mutatott összefüggést a túléléssel, a neurológiai statusszal és a reanimáció körülményeivel sem. Veseelégtelenség esetén a CK-18 szintjének csökkenése elmaradt. Szignifikáns negatív korrelációt figyeltünk meg a 6 órás hemoglobin- és CK-18-szint között (r = –0,400, p<0,01), a 30 napos túlélésnek mégis az alacsonyabb hemoglobinértékek kedveztek. Következtetés: Várakozásunkkal ellentétben a vizsgált markerek nem bírtak prognosztikus értékkel újraélesztett betegpopulációban. A kimenetelt valószínűleg nem a teljes sejtkárosodás, hanem egy kisebb, a fenti markerekkel szenzitíven nem vizsgálható kritikus szerepű sejtpopuláció károsodása, valamint a beteg tartalékkapacitásai befolyásolják. Orv Hetil. 2020; 161(1): 26–32. | Abstract: Introduction: Cytokeratin-18 (CK-18) is releasing into the blood during systemic cell death due to ischemia-reperfusion injury after cardiac arrest. Its caspase-cleaved form is specific to apoptosis. Previous investigations proved their prognostic value in different conditions. We firstly investigated the prognostic value of these markers after cardiac arrest. Method: Plasma samples of 40 resuscitated patients were collected 6, 24, and 72 hours after successful resuscitation to determine the marker concentrations. We investigated the association of the markers with the 30-day mortality, neurological outcome, circumstances of the cardiac arrest, laboratory and physical parameters. Results: Resuscitated patients had highly elevated CK-18 levels (3842 vs. 242; 559; 1644 ng/L) and decreased caspase-cleaved CK-18/CK-18 ratio (0.14 vs. 0.58; 0.22; 0.24) compared to healthy subjects, septic and postoperative patients suggesting severe grade of cell death, mainly necrosis. Neither the marker concentrations nor their kinetics showed difference between survivors and non-survivors. They did not show association with the length of the resuscitation, the initial rhythm or the neurological outcome either. CK-18 decreased in patients with good renal function in contrast to patients with renal failure. Significant negative correlation was observed between the 6-hour cytokeratin-18 and hemoglobin concentrations (r = –0.400, p<0.01), while the 30-day survival was associated with lower hemoglobin levels. Conclusion: Surprisingly the biomarkers did not show prognostic value among resuscitated population. The outcome is probably not determined by the complete cell damage, but the loss of a small group of cells with critical role and the reserve capacity of the patient. Orv Hetil. 2020; 161(1): 26–32

A lakossági hitel alakulása Magyarországon, különös tekintettel az ingatlan hitelezésre

Napjainkban a lakosság mindennapi problémájává vált az eladósodottság. A lakossági fizetőképesség jelentős romlása miatt a háztartások kénytelenek külső finanszírozási forrást igénybe venni. Dolgozatomban a két legnagyobb külső finanszírozási lehetőséggel foglalkoztam, a banki hitellel, illetve a lízinggel. Egy részletes elméleti áttekintés után gyakorlati példán keresztül mutattam be a lakossági hitelezést, külön hangsúlyt fektetve a jelzálogkölcsönre, hiszen ezen a pénzügyi piacterületen bonyolódik le a hosszú távú hitelügyletek nagy része. A lakosságnak lehetősége van deviza- és forintalapú hitel felvételére, Szakdolgozatomban összehasonlítottam mind a két hitelfajtát. Az összehasonlítás révén kiderült, hogy a forinthitel kedvezőbbnek mondható, annak ellenére, hogy magasabb a kamata, illetve a törlesztő részlete. A gazdasági válság és a forint tartós gyengülése miatt a késedelmes hiteltartozásoknak (2.843,5 milliárd Ft) több mint 50%-át a lakossági hitelállomány (1.489,5 milliárd Ft) tette ki. Ennek következtében 2009-ben 2008-hoz 74%-kal, 2010. szeptemberében 2009. ugyanezen időszakához képest 63%-kal több lakóingatlant vontak végrehajtási vagy egyéb tartozás rendezési eljárás alá. Összességében a gazdasági és pénzügyi válság hatására a hitelfelvételi kedv jelentősen csökkent. A hitellel finanszírozók kiszolgáltatottak a bankszektorral szemben. A másik oldalról értékelve a helyzetet megállapítható, hogy a hitelek megtérülése veszélybe kerül sok esetben. A bankok az ilyen kockázatokat próbálják a hitelfelvételi feltételek szigorításával kivédeni. A kedvező finanszírozási megoldásokat keresni kell, és lényeges a megalapozott, teherviselést figyelembevevő döntés.régi képzésKözgazdász Gazdálkodó SzakVTv

Biomarker vizsgálatok akut ischaemiás stroke-ban

Stroke is defined by WHO as the clinical syndrome of rapid onset of focal (or global, as in subarachnoid haemorrhage) cerebral deficits lasting more than 24 hours or leading to death, with no apparent cause other than a vascular one. Of all strokes, 87% are ischemic, 10% are intracerebral hemorrhage, and 3% are subarachnoid hemorrhage strokes. The TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) classification is based on clinical symptoms as well as results of further investigations. Accordingly, a stroke is classified as either thrombosis or embolism due to atherosclerosis of a large artery, an embolism originating from the heart (cardiogenic stroke), a complete blockage of a small blood vessel (lacunar) or other determined/undetermined cause. Cardioembolic stroke accounts for 14-30% of ischemic strokes and atrial fibrillation (AF) is responsible for about 50% of cardiogenic strokes. Cardiac embolism causes more severe strokes than any other ischemic stroke subtypes resulting in more impairments (modified Rankin scale), more dependency (Barthel Index), and higher mortality. Several blood biomarkers have been emerged in the last decade in association of the evolution, diagnosis and prognosis of ischemic stroke. Some of them are organ specific (e.g. astrocyte damage marker - S100B), others reflect the preceding atherosclerosis such as hsCRP or indicators of endothelial dysfunction or thrombo-inflammation. S100B in the peripheral blood is a sensitive marker of both blood–brain barrier dysfunction and ischemic brain damage and predictor of stroke outcome. Increased high-sensitivity Creactive protein (hsCRP) in the subacute stage is an independent predictor of death. Thrombo-inflammatory molecules (tissue plasminogen activator [tPA], soluble CD40 ligand [sCD40L], P-selectin, interleukin-6, interleukin-8, monocyte chemoattractant protein-1 [MCP- 1]) connect the prothrombotic state, endothelial dysfunction, and systemic/ local inflammation in acute vascular events such as myocardial infarction or ischemic stroke. Besides other factors, MCP-1 plays a crucial role in atherogenesis. On the other hand, shear stress-induced overexpression of MCP-1 contributes significantly to the development of protective collaterals in the heart, but little is known about its role in the cerebral vasculature. Cardiac troponins (cTn) are sensitive and specific biomarkers used in the diagnosis of myocardial infarction (MI). Primarily, cTn is released into the bloodstream when cardiac myocytes are damaged by acute ischemia. Beside MI, there are several clinical conditions, such as stroke accompanied by troponin elevation. However, the exact mechanism of such increased concentration of cTn in stroke patients without apparent myocardial damage is not fully explored. Nitric oxide (NO) plays a role in maintaining vascular integrity. NO is synthetized by the oxidation of L-arginine, which can be inhibited by asymmetric dimethylarginine (ADMA). Symmetric dimethylarginine (SDMA) competes with arginine uptake and antagonizes the effects of L-arginine. The plasma concentration of L-arginine and its dimethylated derivatives ADMA and SDMA were associated with long- term mortality in patients followed up to 7 years after an acute ischemic stroke. In addition, SDMA level in the plasma was strongly associated with adverse clinical outcome during the first 30 days following ischemic stroke. Furthermore, a subacute elevation of both ADMA and SDMA proved to be predictors of poor functional outcome at 90 days. Several studies have demonstrated that a beat-to beat variation in the blood flow, which occurs in patients with AF, adversely affects the endothelial function by modulating the production of vasoactive substances produced by endothelial cells. Myocardial blood flow alterations caused by decreased production of nitric oxide (NO) lead to endothelial dysfunction. Emerging clinical and experimental evidences indicate that ADMA and SDMA are involved in the pathophysiology of endothelial dysfunction, atherosclerosis, oxidative stress, inflammation and apoptosis. All of these pathological processes play pivotal role in the development of AF

Aplasia cutis congenita and fetus papyraceus

International audienc