Untersuchungen zur Rolle von Cyclooxygenase-2-gebildeten Prostaglandinen für die Bildung und Freisetzung von Renin

Die Regulation des Salz- und Wasserhaushalts des Körpers sowie des Blutdrucks erfolgt in erster Linie über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Zahlreiche auf das RAAS stimulatorisch wirksame Einflüsse sind bekannt, jedoch sind die für die Reninfreisetzung nötigen Signalmoleküle noch nicht sicher identifiziert. Zu den als mögliche Botenstoffe in Betracht kommenden Substanzen zählen Cyclooxygenase-2 (COX-2) gebildete Prostaglandine. Die bisher publizierten Untersuchungen zur Rolle der COX-2-gebildeten Prostaglandine in Ratten und Mäusen haben kontroverse Ergebnisse hervorgebracht. Unter Verwendung der in der therapeutischen Praxis eingesetzten COX-2-Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib konnte kein Einfluss COX-2-gebildeter Prostaglandine auf die Bildung und Freisetzung von Renin in der Niere festgestellt werden. Andere Arbeitsgruppen zeigten jedoch mit den experimentellen selektiven Inhibitoren SC-58236 und SC 58125 Gegenteiliges. Ziel der Untersuchungen dieser Arbeit sollte es daher sein, den Beitrag COX-2-gebildeter Prostaglandine zur Synthese der Renin-mRNA und Sekretion von Renin in die Blutbahn mittels des COX 2-selektiven Inhibitors SC 58236 näher zu charakterisieren. Dazu wurde der Einfluss von SC-58236 in der Dosierung von 10 mg/kg-1 d-1 auf bekannte Stimuli des RAAS zeitabhängig untersucht. Der COX-2-Inhibitor SC-58236 verminderte die PGE2-Bildung im Nierencortex bereits nach einmaliger Behandlung deutlich auf 60 % der Kontrollwerte. Die Applikation von SC 58236 senkte die basale Renin-Genexpression sowie die Plasmareninaktivität (PRA) aber erst nach 3 bis 5 Tagen. Dies könnte darauf hindeuten, dass COX-2-gebildete Prostaglandine in die Kontrolle der basalen Reninaktivität involviert sein könnten. Ein Einfluss COX-1-gebildeter Prostaglandine auf die Reninbildung und �freisetzung konnte hier mittels des COX-1-selektiven Inhibitors SC-560 ausgeschlossen werden. Um den Einfluss des COX-2-Inhibitors auf die Modulation des Renin-Systems durch bekannte Stimuli zu untersuchen, wurden die Veränderungen der Renin-mRNA-Abundanz sowie der PRA bei Niedrigsalzdiät, ACE-Hemmung, AT1-Rezeptorblockade, Isoprenalin-Infusion, Nierenarterienstenose bzw. Hydralazin-Gabe untersucht. Es zeigte sich, dass die Senkung der PGE2-Konzentration im Nierencortex durch SC-58236 nach zweitägiger Behandlung keinen Einfluss auf die durch Isoprenalin oder mittels einer Nierenarterienstenose erzeugte Aktivierung des Renin-Systems hatte. Erst nach 5 tägiger Applikation von SC 58236 erfolgte bei allen Stimuli eine deutliche Verminderung der Reninaktivität. Betrachtet man jedoch die relativen Anstiege der Renin-mRNA-Abundanz bzw. der PRA, konnte kein Unterschied zwischen den mit Placebo oder SC-58236 behandelten Ratten gefunden werden. Diese Befunde zeigen, dass die Hemmung der COX-2 über die Verminderung der basalen Expression und Sekretion von Renin die Stimulierbarkeit des Renin-Systems als Antwort auf verschiedene Modulatoren senkt. Es erscheint deshalb unwahrscheinlich, dass COX-2-gebildete Prostaglandine in den Signalweg dieser stimulatorischen Mechanismen per se involviert sind. Auch die Beteiligung COX-1-gebildeter Prostaglandine an der Regulation des Renin-Systems kann mit den hier vorliegenden Daten weitgehend ausgeschlossen werden