Physiological and pathophysiological modulation of red blood cells : new actors and implications in transfusion

L’érythropoïèse est un processus extrêmement prolifératif et finement régulé. Ses acteurs ainsi que ses nombreuses interactions (avec les mécanismes liés à l’inflammation, le fer, l’hypoxie, …) sont relativement bien définis bien que faisant encore l’objet de nombreux travaux. A l’autre extrémité de la vie du globule rouge (GR), les choses sont moins bien établies. Les principaux acteurs de l’élimination sont connus mais leur participation relative à l’état normal et pathologique reste débattue. De même, le signal établissant le GR sénescent comme devant être éliminé n’a pas été déterminé de manière consensuelle. L’application clinique thérapeutique concernée par l’importance de l’élimination érythrocytaire est la transfusion sanguine dont elle détermine partiellement l’efficacité. Ces considérations et les données de la littérature nous ont mené à formuler le postulat suivant : l’élimination érythrocytaire est négativement régulée en réponse à l’anémie afin de participer au maintien d’un nombre adéquat de GR circulants. L’objectif de ce travail a été de démontrer la présence d’un mécanisme de régulation de l’élimination érythrocytaire en réponse à l’anémie et d’en caractériser les principaux facteurs. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’effet de certaines situations pathologiques sur ce mécanisme et enfin tenté d’en déterminer les principaux acteurs cellulaires et moléculaires. Pour le réaliser nous avons utilisé et développé différents modèles murins d’étude de l’élimination érythrocytaire endogène ainsi que dans un contexte transfusionnel. Nous avons observé une augmentation de la durée de vie des GR endogènes en réponse à l’administration d’agents stimulant l’érythropoïèse (ASE). Ensuite, et dans un modèle de transfusion de GR, nous avons démontré que l’anémie, l’hypoxie et l’administration d’ASE induisent une diminution de l’élimination érythrocytaire. Nous avons démontré que l’érythropoïétine est un facteur nécessaire et suffisant à cette modulation de l’élimination. Elle est indépendante de l’activité érythropoïétique et n’est pas spécifique à l’activité splénique d’élimination érythrocytaire. Nous avons ensuite étudié l’effet de différents niveaux de surcharge en fer et de la carence martiale sur l’élimination, tous diminuant l’élimination. La détermination de la cible moléculaire et cellulaire a été abordée par l’utilisation de modèles murins transgéniques et s’est avérée négative. Nos résultats confirment, pour la première fois expérimentalement, l’existence d’un mécanisme de régulation de l’élimination érythrocytaire. Ce mécanisme est médié par un nouvel effet homéostatique de l’EPO, la réduction de l’élimination érythrocytaire. L’EPO a donc deux effets indépendants mais à la finalité similaire : maintenir un nombre adéquat de GR en circulation. D’une part, en régulant la production et d’autre part, en modulant l’élimination érythrocytaire tant en situation normale qu’en réponse à une anémie aiguë. Bien que les cibles et mécanismes effecteurs précis de l'EPO restent à identifier, ce travail ouvre la voie à l’étude d’un nouvel aspect de la physiologie érythrocytaire en abordant l’angle de la (dé)régulation de l’élimination érythrocytaire en conditions normales et pathologiques indépendamment de la qualité du GR circulant. La compréhension fine de ce mécanisme et son implication potentielle en pathologie comme en transfusion permettrait également à terme le développement de nouveaux outils thérapeutiques.Erythropoiesis is an extremely proliferative and finely regulated process. Its actors as well as its many interactions (with mechanisms related to inflammation, iron, hypoxia,...) are relatively well defined. At the other end of the red blood cell (RBC) life, things are less well established. The main actors involved in elimination are known, but their relative participation in the normal and pathological state remains debated. Similarly, the signal establishing the senescent GR as to be eliminated is still debated. The clinical application concerned by the importance of erythrocyte elimination is blood transfusion. These considerations and the data in the literature have led us to formulate the following hypothesis: RBC elimination is negatively regulated in response to anemia in order to contribute to maintain an adequate number of circulating RBCs. The objective of this study was to demonstrate the presence of a regulatory mechanism of RBC elimination in response to anemia and to characterize its main factors. In a second step, we evaluated the effect of certain pathological situations on this mechanism and finally we tried to determine its main cellular and molecular actors. To achieve this, we used and developed different mouse models to study endogenous RBC elimination as well as in a transfusion context. We have observed an increase in the lifetime of endogenous RBCs in response to the administration of erythropoiesis stimulating agents (ESA). Then, and in a RBC transfusion model, we demonstrated that anemia, hypoxia and ESA administration induce a decrease in RBC elimination. We have shown that erythropoietin is a necessary and sufficient factor in this modulation of elimination. It is independent of erythropoietic activity and is not specific to the splenic activity. We then studied the effect of different levels of iron overload and deficiency on RBC elimination, all reducing elimination. The determination of the molecular and cellular target was addressed by the use of transgenic mouse models and was negative. Our results confirm, for the first time experimentally, the existence of a regulatory mechanism of RBC elimination. This mechanism is mediated by a new homeostatic effect of erythropoietin, the reduction of erythrocyte elimination. Erythropoietin therefore has two independent effects, but with a similar purpose: to maintain an adequate number of RBC in circulation. On the one hand, by regulating production and on the other hand, by modulating RBC elimination both in normal situations and in response to acute anemia. Although the precise targets and effector mechanisms of erythropoietin are yet to be identified, this work paves the way for the study of a new aspect of erythrocyte physiology by addressing the angle of (de)regulation of erythrocyte elimination under normal and pathological conditions regardless of the quality of the circulating RBC. A precise understanding of this mechanism and its potential involvement in both pathology and transfusion would also ultimately lead to the development of new therapeutic tools

Modulation physiologique et physiopathologique de l’élimination érythrocytaire: Nouveaux acteurs et implications transfusionnelles

L’érythropoïèse est un processus extrêmement prolifératif et finement régulé. Ses acteurs ainsi que ses nombreuses interactions (avec les mécanismes liés à l’inflammation, le fer, l’hypoxie, …) sont relativement bien définis bien que faisant encore l’objet de nombreux travaux. A l’autre extrémité de la vie du globule rouge (GR), les choses sont moins bien établies. Les principaux acteurs de l’élimination sont connus mais leur participation relative à l’état normal et pathologique reste débattue. De même, le signal établissant le GR sénescent comme devant être éliminé n’a pas été déterminé de manière consensuelle. L’application clinique thérapeutique concernée par l’importance de l’élimination érythrocytaire est la transfusion sanguine dont elle détermine partiellement l’efficacité. Ces considérations et les données de la littérature nous ont mené à formuler le postulat suivant :l’élimination érythrocytaire est négativement régulée en réponse à l’anémie afin de participer au maintien d’un nombre adéquat de GR circulants.L’objectif de ce travail a été de démontrer la présence d’un mécanisme de régulation de l’élimination érythrocytaire en réponse à l’anémie et d’en caractériser les principaux facteurs. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’effet de certaines situations pathologiques sur ce mécanisme et enfin tenté d’en déterminer les principaux acteurs cellulaires et moléculaires. Pour le réaliser nous avons utilisé et développé différents modèles murins d’étude de l’élimination érythrocytaire endogène ainsi que dans un contexte transfusionnel.Nous avons observé une augmentation de la durée de vie des GR endogènes en réponse à l’administration d’agents stimulant l’érythropoïèse (ASE). Ensuite, et dans un modèle de transfusion de GR, nous avons démontré que l’anémie, l’hypoxie et l’administration d’ASE induisent une diminution de l’élimination érythrocytaire. Nous avons démontré que l’érythropoïétine est un facteur nécessaire et suffisant à cette modulation de l’élimination. Elle est indépendante de l’activité érythropoïétique et n’est pas spécifique à l’activité splénique d’élimination érythrocytaire. Nous avons ensuite étudié l’effet de différents niveaux de surcharge en fer et de la carence martiale sur l’élimination, tous diminuant l’élimination. La détermination de la cible moléculaire et cellulaire a été abordée par l’utilisation de modèles murins transgéniques et s’est avérée négative.Nos résultats confirment, pour la première fois expérimentalement, l’existence d’un mécanisme de régulation de l’élimination érythrocytaire. Ce mécanisme est médié par un nouvel effet homéostatique de l’EPO, la réduction de l’élimination érythrocytaire. L’EPO a donc deux effets indépendants mais à la finalité similaire :maintenir un nombre adéquat de GR en circulation. D’une part, en régulant la production et d’autre part, en modulant l’élimination érythrocytaire tant en situation normale qu’en réponse à une anémie aiguë. Bien que les cibles et mécanismes effecteurs précis de l'EPO restent à identifier, ce travail ouvre la voie à l’étude d’un nouvel aspect de la physiologie érythrocytaire en abordant l’angle de la (dé)régulation de l’élimination érythrocytaire en conditions normales et pathologiques indépendamment de la qualité du GR circulant. La compréhension fine de ce mécanisme et son implication potentielle en pathologie comme en transfusion permettrait également à terme le développement de nouveaux outils thérapeutiques.Erythropoiesis is an extremely proliferative and finely regulated process. Its actors as well as its many interactions (with mechanisms related to inflammation, iron, hypoxia,) are relatively well defined. At the other end of the red blood cell (RBC) life, things are less well established. The main actors involved in elimination are known, but their relative participation in the normal and pathological state remains debated. Similarly, the signal establishing the senescent GR as to be eliminated is still debated. The clinical application concerned by the importance of erythrocyte elimination is blood transfusion. These considerations and the data in the literature have led us to formulate the following hypothesis: RBC elimination is negatively regulated in response to anemia in order to contribute to maintain an adequate number of circulating RBCs.The objective of this study was to demonstrate the presence of a regulatory mechanism of RBC elimination in response to anemia and to characterize its main factors. In a second step, we evaluated the effect of certain pathological situations on this mechanism and finally we tried to determine its main cellular and molecular actors. To achieve this, we used and developed different mouse models to study endogenous RBC elimination as well as in a transfusion context.We have observed an increase in the lifetime of endogenous RBCs in response to the administration of erythropoiesis stimulating agents (ESA). Then, and in a RBC transfusion model, we demonstrated that anemia, hypoxia and ESA administration induce a decrease in RBC elimination. We have shown that erythropoietin is a necessary and sufficient factor in this modulation of elimination. It is independent of erythropoietic activity and is not specific to the splenic activity. We then studied the effect of different levels of iron overload and deficiency on RBC elimination, all reducing elimination. The determination of the molecular and cellular target was addressed by the use of transgenic mouse models and was negative.Our results confirm, for the first time experimentally, the existence of a regulatory mechanism of RBC elimination. This mechanism is mediated by a new homeostatic effect of erythropoietin, the reduction of erythrocyte elimination. Erythropoietin therefore has two independent effects, but with a similar purpose: to maintain an adequate number of RBC in circulation. On the one hand, by regulating production and on the other hand, by modulating RBC elimination both in normal situations and in response to acute anemia. Although the precise targets and effector mechanisms of erythropoietin are yet to be identified, this work paves the way for the study of a new aspect of erythrocyte physiology by addressing the angle of (de)regulation of erythrocyte elimination under normal and pathological conditions regardless of the quality of the circulating RBC. A precise understanding of this mechanism and its potential involvement in both pathology and transfusion would also ultimately lead to the development of new therapeutic tools.Doctorat en Sciences médicales (Médecine)info:eu-repo/semantics/nonPublishe

An Unusual Case of Delayed Hemolytic Transfusion Reaction With Hyperhemolysis Syndrome Due to Anti-Jkb and Anti-Fya Alloantibodies.

Delayed hemolytic transfusion reaction (DHTR) is a complication appearing a few days to weeks due to alloimmunization following packed red blood cells (RBCs) transfusion, a pregnancy, or transplantation. Hyperhemolysis syndrome (HS) is a severe form of DHTR defined by a drop of hemoglobin to a level lower than before the transfusion, reflecting a destruction of the patient's own RBCs not presenting the targeted antigen as well as the transfused RBCs. Usually seen in sickle cell disease (SCD) patients, HS remains very rare in patients without a hematologic disorder. We report the case of an 82-year-old Caucasian woman who presented with a DHTR with HS after being transfused packed RBC twice in the context of rectal bleeding. The patient was not known for any hemoglobinopathy and did not have a history of massive transfusions nor multiple pregnancies putting her at risk of alloimmunization. Our patient developed anti-C, anti-Fya and anti-Jkb antibodies, known to be harmful antibodies. First line of treatment after avoidance of further transfusions is intravenous immunoglobulins for 3 to 5 days and high-dose corticosteroids. Exceptional in the non-SCD population, this complication should be recalled by clinicians as it can be fatal if not treated appropriately. We performed a review of the literature using the words "delayed hemolytic transfusion reaction" and "hyperhemolysis syndrome" for similar cases. Finally, we describe how to diagnose, manage, and prevent this potentially fatal complication, which is still underrecognized even within the SCD population.info:eu-repo/semantics/publishe

Rare unstable and low oxygen affinity haemoglobin variant, Hb Hazebrouck, detected on Sysmex XN-9000.

info:eu-repo/semantics/publishe

Fat emboli and critical illness-associated cerebral microbleeds (CICMs) in a patient with sickle cell disease: Do these 2 entities coexist?

We report the case of a 30-year-old female patient with sickle cell disease presenting with an acute chest syndrome and neurological deterioration. Cerebral magnetic resonance imaging revealed a handful of foci of diffusion restriction and numerous microbleeds with marked involvement of corpus callosum and subcortical white matter, with relative sparing of the cortex and deep white matter. Corpus callosum-predominant and juxtacortical microbleeds have been typically documented in cerebral fat embolism syndrome, but also in the so-called “critical-illness-associated cerebral microbleeds”, a recently described entity associated with respiratory failure. We discussed whether these 2 entities may coexist

Worsening of COVID-19 after chemotherapy in patients considered to have recovered from a SARS-CoV-2 infection

info:eu-repo/semantics/publishe

The In Vitro Mass-Produced Model Mycorrhizal Fungus, Rhizophagus irregularis, Significantly Increases Yields of the Globally Important Food Security Crop Cassava.

The arbuscular mycorrhizal symbiosis is formed between arbuscular mycorrhizal fungi (AMF) and plant roots. The fungi provide the plant with inorganic phosphate (P). The symbiosis can result in increased plant growth. Although most global food crops naturally form this symbiosis, very few studies have shown that their practical application can lead to large-scale increases in food production. Application of AMF to crops in the tropics is potentially effective for improving yields. However, a main problem of using AMF on a large-scale is producing cheap inoculum in a clean sterile carrier and sufficiently concentrated to cheaply transport. Recently, mass-produced in vitro inoculum of the model mycorrhizal fungus Rhizophagus irregularis became available, potentially making its use viable in tropical agriculture. One of the most globally important food plants in the tropics is cassava. We evaluated the effect of in vitro mass-produced R. irregularis inoculum on the yield of cassava crops at two locations in Colombia. A significant effect of R. irregularis inoculation on yield occurred at both sites. At one site, yield increases were observed irrespective of P fertilization. At the other site, inoculation with AMF and 50% of the normally applied P gave the highest yield. Despite that AMF inoculation resulted in greater food production, economic analyses revealed that AMF inoculation did not give greater return on investment than with conventional cultivation. However, the amount of AMF inoculum used was double the recommended dose and was calculated with European, not Colombian, inoculum prices. R. irregularis can also be manipulated genetically in vitro, leading to improved plant growth. We conclude that application of in vitro R. irregularis is currently a way of increasing cassava yields, that there is a strong potential for it to be economically profitable and that there is enormous potential to improve this efficiency further in the future