Inhibition of Galectin-3 Pathway Prevents Isoproterenol-Induced Left Ventricular Dysfunction and Fibrosis in Mice

Galectin-3 (Gal-3) is involved in inflammation, fibrogenesis, and cardiac remodeling. Previous evidence shows that Gal-3 interacts with aldosterone in promoting macrophage infiltration and vascular fibrosis and that Gal-3 genetic and pharmacological inhibition prevents remodeling in a pressure-overload animal model of heart failure. We aimed to explore the contribution of Gal-3 and aldosterone in mechanisms leading to heart failure in a murine model. Male mice with cardiac-specific hyperaldosteronism underwent isoproterenol subcutaneous injections, to be then randomized to receive placebo, a Gal-3 inhibitor (modified citrus pectin [MCP]), an aldosterone antagonist (potassium canrenoate), or MCP+canrenoate for 14 days. Isoproterenol induced a rapid and persistent decrease in left ventricular fractional shortening (−20% at day 14); this was markedly improved by treatment with either MCP or canrenoate (both P &lt;0.001 versus placebo). MCP and canrenoate also reduced cardiac hypertrophy and fibrosis and the expression of genes involved in fibrogenesis ( Coll-1 and Coll-3 ) and macrophage infiltration ( CD-68 and MCP-1 ). After isoproterenol, Gal-3 gene expression ( P &lt;0.05 versus placebo) and protein levels (−61% and −69% versus placebo) were decreased by both canrenoate and MCP. The combined use of antagonists of Gal-3 and aldosterone resulted in more pronounced effects on cardiac hypertrophy, inflammation, and fibrosis, when compared with either MCP or canrenoate alone. Inhibition of Gal-3 and aldosterone can reverse isoproterenol-induced left ventricular dysfunction, by reducing myocardial inflammation and fibrogenesis. Gal-3 likely participates in mechanisms of aldosterone-mediated myocardial damage in a heart failure murine model with cardiac hyperaldosteronism. Gal-3 inhibition may represent a new promising therapeutic option in heart failure. </jats:p

Mise en évidence d'un effet bénéfique de l'aldostérone sur la cardiomyopathie diabétique chez la souris (préservation de l'expression myocardique du VEGFa, de la densité capillaire et de la fonction cardiaque)

Ce travail visait à vérifier l'hypothèse que l'association d'une augmentation cardiaque d'aldostérone et d'un diabète est délétère. Pour ce faire, nous avons induit un diabète de type 1 (D) chez des souris wild-type (Wt) et chez des souris surexprimant l aldostérone synthase dans le cœur (Tg). Après 2 mois de diabète, l altération de la fonction ventriculaire des souris WT-D est accompagnée par une diminution de la densité capillaire et de l expression du VEGFa, tandis que la production d anion superoxyde et la carbonylation des protéines sont augmentées. Mise à part une légère augmentation de la carbonylation des protéines, toutes ces altérations sont indétectables chez les souris Tg-D. Le phénotype des Tg-D est réversible par l eplérénone (antagoniste de l aldosterone). En préservant l expression du VEGFa, l aldostérone contrecarre une série d événements physio-pathologiques perturbant l homéostasie microvasculaire dans le myocarde diabétique. Ces résultats supportent le concept d une étroite relation entre l expression du VEGFa, la microcirculation et la fonction contractile, indépendamment des conditions environnementales.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Etude des effets de l'aldostérone sur la structure et la fonction ventriculaire et vasculaire dans l'insuffisance cardiaque

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Effets de l'hyperaldostéronisme cardiaque sur les mécanismes impliqués dans le développement de l'hypertrophie et la fibrose dans le cœur hypertendu

L hypertension artérielle (HTA) est l une des causes de morbidité cardiovasculaire. Le rôle que joue l aldostérone cardiaque dans les mécanismes impliqués dans le développement de l hypertrophie et de la fibrose cardiaques induite par l HTA, demeure encore mal compris. Pour ce faire, nous crée une souris doublement transgénique issue d un croisement entre un mâle AS (qui surexprime l aldostérone synthase dans le cardiomyocyte, avec une femelle RenTgKC (qui surexprime la rénine dans le foie entraînant une augmentation progressive de l angiotensine II (Ang II) plasmatique, un excellent modèle d HTA). La souris double-transgénique AS-Ren va nous permettre d étudier les effets de l aldostérone cardiaque lors du remodelage cardiaque induit par une HTA, ainsi que les intéractions entre l aldostérone et l Ang II. Avec un même niveau de pression artérielle que les souris Ren, les souris AS-Ren présentent une l'hypertrophie et une fibrose cardiaques plus importante que celles induites par l HTA seule. Nos résultats démontrent pour la première fois que l aldostérone via son récepteur minéralocorticoïde (RM) inhibe l induction par l HTA de l ANP et de la ßMyHC via des mécanismes impliquant respectivement la voie cAMP-CREB et les miR-208. L inhibition de l ANP est responsable in fine de l aggravation de l hypertrophie. Concernant la fibrose, nous démontrons que l'effet profibrosant de l'aldostérone est principalement attribuable à l'inhibition précoce et soutenue des facteurs antifibrotiques (BNP, BMP4) suivie d activation des mécanismes pro-inflammatoires, déséquilibrant la balance entre les facteurs profibrosants et les facteurs antifibrosants. L ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre les mécanismes d action de l aldostérone cardiaque, désigne de nouvelles cibles de l aldostérone telles que les peptides natriurétiques et affirme l effet bénéfique de l antagonisme du RM dans le remodelage cardiaque induit par l hypertension artérielleArterial hypertension (AH) is one of the major causes of the transition to heart failure. The role of aldosterone in cardiac mechanisms involved in the development of hypertrophy and cardiac fibrosis in AH remain poorly understood. To do this, we crossed a male AS (transgenic mice that overexpress aldosterone synthase in the cardiomyocyte, which leads to a 2 fold increase of cardiac aldosterone concentration) with a female RenTgKC (transgenic mice that overexpress renin in the liver that which induces a gradual increase in plasma Angiotensine II. These mice represent an excellent model of hypertension). Double-transgenic resulting mouse AS-Ren will thus allow us to study the cardiac effects of aldosterone in cardiac remodeling induced by hypertension, as well as the interactions between aldosterone and angiotensin 2 (Ang II). For the same level of blood pressure than Ren mice, AS-Ren mice have a worsening of hypertrophy and cardiac fibrosis induced by hypertension. Our results show for the first time that aldosterone via the mineralocorticoid receptor (RM) inhibits the induction by hypertension of ANP and ßMyHC expressions via a mechanistic pathway involving the cAMP-CREB and miR-208, respectively. Inhibition of ANP is ultimately responsible for the worsening of hypertrophy. With regard to fibrosis, we demonstrate that the profibrotic effect of aldosterone is mainly due to an early and sustained inhibition of antifibrotic factors (BNP, BMP4) followed by a proinflammatory activation, and thus worsening the imbalance between factors profibrotic and antifibrotic factors. All of these results permit to better understand the mechanisms of action of cardiac aldosterone, designate new aldosterone s targets, such as natriuretic peptides and affirms the beneficial effect of RM antagonism in cardiac remodeling induced by hypertensionPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Rôle délétère de l'aldostérone dans le remodelage ventriculaire et auriculaire induit par une surcharge de pression ou de volume

Pour explorer les effets de l aldostérone sur le système cardiovasculaire, notre laboratoire a généré une lignée transgénique de souris sur-exprimant l Aldostérone Synthase (AS) dans les cardiomyocytes. Ces souris AS ont une concentration intracardiaque d aldostérone doublée sans aucune modification structurelle ni fonctionnelle du myocarde. Les mâles présentent un défaut de relaxation coronaire et pour en explorer les conséquences, nous avons confronté des souris AS et sauvages (WT) à 2 conditions de surcharge de travail cardiaque, l augmentation du débit cardiaque par fistule aorto-cave et une hypertension par perfusion d AngII.Le 1er modèle, une communication entre l aorte sous rénale et la veine cave, induit une augmentation de la vitesse du flux sanguin cardiaque (x5). 100% des souris AS meurent en 10 jours contre 20% chez les WT. Cette mortalité succède à une dysfonction ventriculaire et un blocage transcriptionnel étudiés à 7 jours. La spironolactone chez les AS prévient les altérations fonctionnelles et transcriptionnelles et aussi leur mort. Dans le modèle d hypertension, le remodelage ventriculaire est équivalent chez les souris WT et AS. Le remodelage de l oreillette gauche est différent avec une dilatation, une fibrose, une baisse d expression des connexines 40 et 43 et une durée d onde P plus importantes chez les AS. L éplérénone ne prévient que partiellement ce remodelage chez les souris AS.Nous confirmons l intérêt du récepteur de l aldostérone comme cible thérapeutique car son activation dans les contextes de surcharge hémodynamique est soit létale, soit génère un phénotype auriculaire plus propice à la survenue de troubles du rythme.PARIS-BIUP (751062107) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Physiopathological mechanisms of the aldosterone in the coronary dysfunction (role of the calcium-activated potassium channels and involvement of gender)

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Insuffisance cardiaque, aldostérone et troubles du rythme (effets protecteurs du blocage de l'aldostérone sur les arythmies auriculaires et ventriculaires)

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF