2 research outputs found

    Avaliação estrutural da interação da lectina de Canavalia brasiliensis (ConBr) com o sistema xc-: um estudo in silico das interações com ácidos graxos, xenobióticos e membrana

    No full text
    Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2022.O sistema xc- é um trocador de cistina/glutamato, responsável pela oferta intracelular de cisteína para síntese de glutationa, um tripeptídeo fundamental para a atividade de diversos sistemas antioxidantes. Esse sistema é formado por duas subunidades: uma cadeia leve conhecida como proteína transportadora xCT (SLC7A11) e uma cadeia pesada altamente glicosilada, a proteína CD98 (SLC3A2 ou 4F2hc). O sistema xc- é hiperexpresso em linhagens de glioma, contribuindo para a sua sobrevivência. Por apresentar uma das subunidades glicosilada, esse sistema pode ser um potencial alvo de lectinas vegetais. A inibição desse transportador pode acarretar morte celular por ferroptose, um tipo de morte celular não-apoptótica associada à lipoperoxidação, que pode ser explorada para contornar a resistência de células tumorais à apoptose. Assim, o principal objetivo deste trabalho consistiu em avaliar, por meio de ferramentas in silico, a interação entre a lectina das sementes de Canavalia brasiliensis (ConBr) com esse sistema, a fim de observar se ocorrem modificações estruturais que possam impactar sua função. Foram realizadas simulações de dinâmica molecular, docking molecular e modelagem molecular por homologia a fim de tentar alcançar os objetivos. Observou-se que, no sistema em interação com ConBr, os resíduos que compõem o sítio de interação com o glutamato apresentaram valores de flutuação quadrática média (RMSF) cerca de duas vezes maiores que no sistema controle. O sistema em interação com ConBr também apresentou um valor de comprimento da cavidade cerca de cinco vezes menor que o do sistema nativo. Com base nos parâmetros de avaliação estrutural da trajetória de dinâmica molecular, no cálculo do comprimento da cavidade do transportador e na modificação de orientação causada nos resíduos que compõem a cavidade, nós concluímos que a ConBr tem potencial de causar inibição do transportador. Ensaios experimentais, utilizando linhagens celulares que expressam o sistema xc-, serão necessários a fim de confirmar nossos achados.Abstract: The xc- system is a cystine/glutamate exchanger, responsible for maintaining intracellular levels of cysteine for the synthesis of glutathione, a tripeptide essential for cellular antioxidant processes. This system is formed by two subunits: a light chain known as the transporter protein xCT (SLC7A11) and a heavy chain, the protein CD98 (SLC3A2 or 4F2hc) that is highly glycosylated. The xc- system is overexpressed in glioma cell lines, contributing to their survival. Noteworthy, as it presents one subunit glycosylated, this system may be a potential target for plant lectins. Inhibition of this transporter can lead to cell death by ferroptosis, a type of non-apoptotic cell death associated with lipid peroxidation, which can be exploited to circumvent the resistance of tumor cells to apoptosis. Thus, the main objective of this work was to evaluate, using in silico tools, the interaction between the lectin of Canavalia brasiliensis (ConBr) seeds with this system in order to observe if there are structural changes that may impact its function. It has been observed that in the system interacting with ConBr the residues that make up the site of interaction with glutamate showed root mean square fluctuation (RMSF) values about twice as high as in the control system. The system interacting with ConBr also presented a cavity length value about five times smaller than the native system. Based on the evaluation of structural parameters of the molecular dynamics trajectory, the measurement of the carrier cavity length and the modification of orientation caused in the residues that compose the cavity, we conclude that ConBr has the potential to cause inhibition of this transporter. Experimental assay, using cell lines expressing the xc- system, will be necessary to confirm our findings

    Temozolomide Resistance in Glioblastoma by NRF2: Protecting the Evil

    No full text
    The transcription factor NRF2 is constitutively active in glioblastoma, a highly aggressive brain tumor subtype with poor prognosis. Temozolomide (TMZ) is the primary chemotherapeutic agent for this type of tumor treatment, but resistance to this drug is often observed. This review highlights the research that is demonstrating how NRF2 hyperactivation creates an environment that favors the survival of malignant cells and protects against oxidative stress and TMZ. Mechanistically, NRF2 increases drug detoxification, autophagy, DNA repair, and decreases drug accumulation and apoptotic signaling. Our review also presents potential strategies for targeting NRF2 as an adjuvant therapy to overcome TMZ chemoresistance in glioblastoma. Specific molecular pathways, including MAPKs, GSK3β, βTRCP, PI3K, AKT, and GBP, that modulate NRF2 expression leading to TMZ resistance are discussed, along with the importance of identifying NRF2 modulators to reverse TMZ resistance and develop new therapeutic targets. Despite the significant progress in understanding the role of NRF2 in GBM, there are still unanswered questions regarding its regulation and downstream effects. Future research should focus on elucidating the precise mechanisms by which NRF2 mediates resistance to TMZ, and identifying potential novel targets for therapeutic intervention
    corecore