Σύνθεση νέων συμπολυμερών πολύ (γαλακτικού οξέος) για ελεγχόμενη απελευθέρωση φαρμάκων

Controlled drug release first emerged as an idea in the early 20th century and has been a topic of interest to the scientific community since then. It involves discreetly combining a polymer, natural or synthetic, with a drug or active agent in such a way that the active agent is released from the material in a predetermined manner. In addition to the polymeric materials used in this field, important factors include the pharmaceutical form (such as tablets, creams, patches, injectable solutions, nanoparticles and microspheres) and the mode of administration (such as oral, parenteral, pulmonary, transdermal, intranasal, cardiovascular, etc.). Compared to conventional drug delivery methods, the benefits of controlled drug release are numerous. Non-water soluble drugs can be transported more effectively in larger doses, and multiple types of drugs and diagnostic agents can be used for combined treatments. Targeted drug delivery to a specific cell or tissue increases the effectiveness of treatment and minimizes serious side effects, while it can be administered in specific doses and at specific times. However, scientists must solve certain problems in order to effectively synthesize a controlled system. These include eliminating the potential for toxicity and incompatibility of in polymeric systems, controlling the likelihood of different in vivo behavior of formulas compared to in vitro behavior observed in the laboratory. Finally, the correct adjustment of the required dosage, the elimination of unwanted by-products and even the reduction of costs are important evaluation factors.Schizophrenia is a neuropsychiatric disorder that primarily affects adolescents and young adults. Its symptoms affect about 0.4% - 0.6% of the population at a young age. Risperidone, a first generation antipsychotic drug, is an effective treatment for patients with schizophrenia. Currently, the main commercially available form of risperidone are tablets or pills, which must be taken daily. However, it has been observed that patients may discontinue their treatment after a period of time, believing they have been cured, leading to regression of their symptoms. To address this issue, Long Acting Injectables (LAIs) have been developed as an alternative formulation, which is easier to administer and can give patients a sense of non-illness.LAIs are drug delivery systems that are administered topically, by intramuscular administration, creating a "depot" of drug that is released at a controlled rate and leads to the creation of a specific concentration of the drug in the human body. The advantages of LAIs over other formulations include the lack of unnecessary drug concentration in the liver and the constant "available" amount of drug in the body. The disadvantage of the currently commercial form of risperidone (Rispedral consta) is that there is a period of 7-8 days before its release begins. This is due to the hydrolysis of PLGA which is used as a polymeric matrix in these microspheres. Therefore, during the first week of administration, co-administration of risperidone tablets is required to achieve the desired concentration of the drug.The scientific community aims to prepare risperidone microspheres that release the drug from the first day of administration by replacing the PLGA copolymer with a faster-degrading polymer. PLA and its copolymers have been used as carriers for the delivery of various substances and drugs, including risperidone, due to their biodegradability, bioabsorption, and biocompatibility with the human body. While PLA has been proposed as a biocompatible material for medical use, its properties can be improved by modifying its structure or adding other polymers. PLA and its copolymers are considered safe by the US Food and Drug Administration (FDA) and are widely used in the medical field.The present dissertation examines the synthesis of new poly (lactic acid) (PLA) copolymers and their application in the preparation of risperidone microspheres for transport and gradual release into the human body. The aim of this PhD thesis is to prepare microspheres of a size similar to the commercial formulation, to control the release of risperidone and to eliminate the initial 7-day gap during release. PLA is biocompatible, bioabsorbable, non-toxic and has good physicochemical properties. However, its degradation rate is relatively slow, necessitating its modification. The addition of poly(hexylene succinate) (PHSu) is expected to improve the hydrolysis rate of PLA. PHSu has been chosen because, according to studies on succinic acid and its derivatives, it is non-toxic, has good thermal and mechanical properties, can be easily modified and is biodegradable.The first objective of this thesis was to synthesize PHSu and PLA-b-PHSu block copolymers in various concentrations. PHSu was synthesized through the 2-step polycondensation of succinic acid and hexanediol, while PLA-b-PHSu copolymers, in 95/05 90/10 and 80/20 mass ratios, were synthesized by ring opening polymerization (ROP) of L-lactide. The structural, chemical, mechanical and thermal properties of the prepared materials were studied using Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (NMR), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), X-Ray Diffraction (XRD), Differential Scanning Calorimetry (DSC), Thermogravimetric Analysis (TGA), Pyrolysis-Gas Chromatography-Mass Spectroscopy (Py-GC/MS), Broadband Dielectric Spectroscopy (BDS), Polarized Light Microscopy (PLM), Size exclusion chromatography (SEC), Scanning Electron Microscopy (SEM) and tensile tests. Cytotoxicity tests were also conducted to confirm the biocompatibility of the samples. The multiple experimental techniques were used not only to confirm the block copolymer structure of the prepared materials but also to verify and evaluate the set of properties that characterize the materials. The thermal degradation of the samples, as well as the non-isothermal crystallization during heating/cooling were further investigated through kinetic analysis by the application of multiple mathematical models. After fulfilling the initial requirements for further investigation, enzymatic hydrolysis, and its effect on the properties of the samples were studied. As part of the aim of this research is to enhance the degradation rate of the prepared materials, it is important to study the weight loss during enzymatic hydrolysis. The surface of the hydrolyzed samples was studied in relation to the primary materials (SEM) as well as their thermal properties through TGA, DSC and Py-GC/MS. The chemical and structural properties of the materials were also examined (XRD, FTIR) and compared with those before enzymatic hydrolysis.In the final part of this research, risperidone-loaded microparticles were prepared from PLA-b-PHSu copolymers and subjected to in vitro study. The spray drying procedure was used to synthesize the microparticles, and their morphology was examined through the SEM microphotographs. The properties of the samples were again examined to verify whether spray drying, and the encapsulation of the drug affect the properties of the microparticles compared to the primary materials. Finally, the drug loading and entrapment efficiency of risperidone were also investigated, as well as the in vitro release by the HPLC method. The release of risperidone was further studied using different theoretical models.Η ελεγχόμενη απελευθέρωση φαρμάκων πρωτοεμφανίστηκε ως ιδέα στις αρχές του 20ου αιώνα και έκτοτε έχει απασχολήσει την επιστημονική κοινότητα. Περιλαμβάνει το συνδυασμό ενός πολυμερούς, φυσικού ή συνθετικού, με ένα φάρμακο ή δραστικό παράγοντα με τέτοιο τρόπο ώστε ο δραστικός παράγοντας να απελευθερώνεται από το υλικό με προκαθορισμένο τρόπο. Εκτός από τη σωστή επιλογή των πολυμερικών υλικών που χρησιμοποιούνται στον τομέα αυτό, σημαντικοί παράγοντες για την επιτυχή παραγωγή τους περιλαμβάνουν τη φαρμακευτική μορφή (δισκία, κρέμες, επιθέματα, ενέσιμα διαλύματα, νανοσωματίδια και μικροσφαιρίδια) και τον τρόπο χορήγησης (δια του στόματος, παρεντερική, πνευμονική, διαδερμική, ενδορινική, καρδιοαγγειακά κ.λπ.).Σε σύγκριση με τις συμβατικές μεθόδους χορήγησης φαρμάκων, τα οφέλη της ελεγχόμενης απελευθέρωσης φαρμάκου είναι πολυάριθμα. Τα μη υδατοδιαλυτά φάρμακα μπορούν να μεταφερθούν πιο αποτελεσματικά σε μεγαλύτερες δόσεις και παράλληλα μπορούν να χρησιμοποιηθούν πολλαπλοί τύποι φαρμάκων και διαγνωστικών παραγόντων για συνδυασμένες θεραπείες. Η στοχευμένη χορήγηση φαρμάκου σε συγκεκριμένο κύτταρο ή ιστό αυξάνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και ελαχιστοποιεί τις σοβαρές παρενέργειες, ενώ μπορεί να χορηγηθεί σε συγκεκριμένες δόσεις και σε συγκεκριμένους χρόνους. Ωστόσο, οι επιστήμονες καλούνται να λύσουν ορισμένα προβλήματα προκειμένου να συνθέσουν αποτελεσματικά ένα ελεγχόμενο σύστημα. Αυτά περιλαμβάνουν την εξάλειψη της πιθανότητας τοξικότητας και ασυμβατότητας των πολυμερικών συστημάτων, τον έλεγχο της πιθανότητας διαφορετικής in vivo συμπεριφοράς των σκευασμάτων σε σύγκριση με τη συμπεριφορά in vitro που παρατηρείται στο εργαστήριο. Τέλος, η σωστή προσαρμογή της απαιτούμενης δοσολογίας, η εξάλειψη των ανεπιθύμητων υποπροϊόντων ακόμη και η μείωση του κόστους είναι σημαντικοί παράγοντες αξιολόγησης. Η σχιζοφρένεια είναι μια νευροψυχιατρική διαταραχή που επηρεάζει κυρίως εφήβους και νεαρούς ενήλικες. Τα συμπτώματά της επηρεάζουν περίπου το 0,4% - 0,6% του πληθυσμού σε νεαρή ηλικία. Η ρισπεριδόνη ανήκει στην πρώτη γενιά αντιψυχωσικών φαρμάκων και αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με σχιζοφρένεια. Η κύρια διαθέσιμη στο εμπόριο μορφή της ρισπεριδόνης είναι αυτή των δισκίων ή χαπιών, τα οποία πρέπει να λαμβάνονται καθημερινά. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί ότι οι ασθενείς μπορεί να διακόψουν τη θεραπεία τους μετά από κάποιο χρονικό διάστημα, πιστεύοντας ότι έχουν θεραπευτεί, οδηγώντας σε υποχώρηση των συμπτωμάτων τους. Για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος έχουν αναπτυχθεί ενέσιμα μακράς δράσης (Long Acting Injectables - LAIs) ως εναλλακτική σύνθεση, τα οποία χορηγούνται ευκολότερα και μπορούν να δώσουν στους ασθενείς μια αίσθηση μη ασθένειας.Τα LAIs είναι συστήματα χορήγησης φαρμάκων που χορηγούνται τοπικά, με ενδομυϊκή χορήγηση, δημιουργώντας μια «αποθήκη» φαρμάκου που απελευθερώνεται με ελεγχόμενο ρυθμό και οδηγεί στη δημιουργία συγκεκριμένης συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ανθρώπινο οργανισμό. Τα πλεονεκτήματα των LAIs σε σχέση με άλλα σκευάσματα περιλαμβάνουν την έλλειψη περιττής συγκέντρωσης φαρμάκου στο ήπαρ και τη σταθερή «διαθέσιμη» ποσότητα φαρμάκου στον οργανισμό. Το μειονέκτημα της τρέχουσας εμπορικής μορφής της ρισπεριδόνης (Rispedral consta) είναι ότι υπάρχει ένα διάστημα 7-8 ημερών πριν ξεκινήσει η απελευθέρωσή της. Αυτό οφείλεται στην αργή υδρόλυση του πολύ(γαλακτικού - γλυκολικού οξέος) (PLGA) που χρησιμοποιείται ως πολυμερική μήτρα των μικροσφαιριδίων. Επομένως, κατά την πρώτη εβδομάδα χορήγησης απαιτείται συγχορήγηση δισκίων ρισπεριδόνης για να επιτευχθεί η επιθυμητή συγκέντρωση του φαρμάκου.Η επιστημονική κοινότητα στοχεύει στη παρασκευή μικροσφαιριδίων ρισπεριδόνης που απελευθερώνουν το φάρμακο από την πρώτη ημέρα χορήγησης αντικαθιστώντας το συμπολυμερές PLGA με ένα πολυμερές ταχύτερης αποικοδόμησης. Το πολύ(γαλακτικό οξύ) (PLA) και τα συμπολυμερή του έχουν χρησιμοποιηθεί ως φορείς διαφόρων ουσιών και φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της ρισπεριδόνης, λόγω της βιοαπορρόφησης, της βιοσυμβατότητάς και της διάσπασής τους στο ανθρώπινο σώμα. Ενώ το PLA έχει προταθεί ως βιοσυμβατό υλικό για ιατρική χρήση, οι ιδιότητές του μπορούν να βελτιωθούν τροποποιώντας τη δομή του ή προσθέτοντας άλλα πολυμερή. Το PLA και τα συμπολυμερή του θεωρούνται ασφαλή από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και χρησιμοποιούνται ευρέως στον ιατρικό τομέα.Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται τη σύνθεση νέων συμπολυμερών πολυ(γαλακτικού οξέος) (PLA) και την εφαρμογή τους στην παρασκευή μικροσφαιριδίων ρισπεριδόνης με σκοπό τη μεταφορά και τη σταδιακή απελευθέρωσή της στο ανθρώπινο σώμα. Ο στόχος αυτής της διατριβής ήταν να παρασκευασθούν μικροσφαιρίδια μεγέθους παρόμοιου με το εμπορικό σκεύασμα, να ελεγχθεί η απελευθέρωση της ρισπεριδόνης και να εξαλειφθεί το αρχικό κενό 7 ημερών κατά την απελευθέρωση. Το PLA είναι βιοσυμβατό, βιοαπορροφήσιμο, μη τοξικό και έχει καλές φυσικοχημικές ιδιότητες. Ωστόσο, ο ρυθμός αποικοδόμησής του είναι σχετικά αργός, γεγονός που καθιστά αναγκαία την τροποποίησήτου. Η προσθήκη πολυ(ηλεκτρικού εξανοεστέρα) (PHSu) αναμένεται να βελτιώσει τον ρυθμό υδρόλυσης του PLA. Το PHSu επιλέχθηκε επειδή, σύμφωνα με μελέτες για το ηλεκτρικό οξύ και τα παράγωγά του, είναι μη τοξικό, έχει καλές θερμικές και μηχανικές ιδιότητες, μπορεί εύκολα να τροποποιηθεί και είναι βιοαποικοδομήσιμο.Ο πρώτος στόχος αυτής της διατριβής ήταν η σύνθεση του PHSu και των μπλοκ συμπολυμερών PLA-b-PHSu σε διάφορες συγκεντρώσεις. Το PHSu συντέθηκε μέσω της πολυσυμπύκνωσης 2 σταδίων ηλεκτρικού οξέος και εξανοδιόλης, ενώ τα συμπολυμερή PLA-b-PHSu, σε αναλογίες μάζας 95/05, 90/10 και 80/20, συντέθηκαν μέσω πολυμερισμού ανοίγματος δακτυλίου (ROP) του L-λακτιδίου. Οι δομικές, χημικές, μηχανικές και θερμικές ιδιότητες των παρασκευασμένων υλικών μελετήθηκαν με χρήση Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR), Φασματοσκοπίας Υπερύθρου Μετασχηματισμού Fourier (FTIR), Περίθλασης ακτίνων Χ (XRD), Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης (DSC), Θερμοσταθμικής ανάλυσης (TGA), Πυρόλυσης-Αέριας Χρωματογραφίας/Φασματοσκοπίας Μαζών (Py-GC/MS), Διηλεκτρικής Φασματοσκοπίας Ευρέως Φάσματος (BDS), Πολωτικού μικροσκοπίου (PLM), Χρωματογραφίας Αποκλεισμού Μεγέθους (SEC), Ηλεκτρονικής Μικροσκοπίας Σάρωσης (SEM) και μελέτη της αντοχής στην κάμψη. Πραγματοποιήθηκαν επίσης δοκιμές κυτταροτοξικότητας για να επιβεβαιωθεί η βιοσυμβατότητα των δειγμάτων. Οι πολλαπλές πειραματικές τεχνικές χρησιμοποιήθηκαν όχι μόνο για την επιβεβαίωση της δομής του μπλοκ συμπολυμερούς των παρασκευασμένων υλικών αλλά και για την επαλήθευση και αξιολόγηση του συνόλου των ιδιοτήτων που χαρακτηρίζουν τα νέα υλικά. Η θερμική αποικοδόμηση των δειγμάτων, καθώς και η μη ισόθερμη κρυστάλλωση κατά τη θέρμανση/ψύξη διερευνήθηκαν περαιτέρω μέσω κινητικής ανάλυσης με την εφαρμογή πολλαπλών μαθηματικών μοντέλων. Μετά την εκπλήρωση των αρχικών απαιτήσεων για περαιτέρω έρευνα, μελετήθηκε η ενζυμική υδρόλυση και η επίδρασή της στις ιδιότητες των δειγμάτων. Ως μέρος του στόχου αυτής της έρευνας είναι η ενίσχυση του ρυθμού αποικοδόμησης των παρασκευασμένων υλικών, οπότε είναι σημαντικό να μελετηθεί η απώλεια βάρους κατά την ενζυμική υδρόλυση. Μελετήθηκε η επιφάνεια των υδρολυμένων δειγμάτων σε σχέση με τα αρχικά υλικά (SEM) καθώς και οι θερμικές τους ιδιότητες μέσω TGA, DSC και Py-GC/MS. Ακόμα εξετάστηκαν οι χημικές και δομικές ιδιότητες (XRD, FTIR) των υλικών και συγκρίθηκαν με αυτές πριν την ενζυμική υδρόλυση.Στο τελευταίο μέρος αυτής της έρευνας, μικροσωματίδια ρισπεριδόνης παρασκευάστηκαν από τα συμπολυμερή PLA-b-PHSu και υποβλήθηκαν σε μελέτη in vitro. Η διαδικασία ξήρανσης δια ψεκασμού χρησιμοποιήθηκε για τη σύνθεση των μικροσωματιδίων και η μορφολογία τους εξετάστηκε μέσω των μικροφωτογραφιών SEM. Οι ιδιότητες των δειγμάτων εξετάστηκαν ξανά για να επαληθευτεί αν η ξήρανση δια ψεκασμού και η ενθυλάκωση του φαρμάκου επηρεάζει τις ιδιότητες των μικροσωματιδίων σε σύγκριση με τα πρωτογενή υλικά. Τέλος, διερευνήθηκε η φόρτωση του φαρμάκου και η αποτελεσματική παγίδευση της ρισπεριδόνης, καθώς και η in vitro απελευθέρωσή της με τη μέθοδο HPLC. Η απελευθέρωση της ρισπεριδόνης μελετήθηκε περαιτέρω χρησιμοποιώντας διαφορετικά θεωρητικά μοντέλα

Thermal Degradation Mechanism and Decomposition Kinetic Studies of Poly(Ethylene Succinate)/Hemp Fiber Composites

The continuous depletion of natural resources coupled with plastics pollution, has prompted the scientific community to explore alternative biobased and/or biodegradable polymers. Poly(ethylene succinate) (PESu) is a promising substitute due to its high processability and controllable biodegradation rate. Meanwhile, hemp possesses interesting properties such as being lightweight, exhibiting excellent long-term mechanical stability, and having low carbon emissions, making it an ideal option for wood replacement. Thus, PESu/hemp fiber composites (with and without compatibilizer) were prepared novel sustainable materials with improved properties. The present study aims to investigate the thermal degradation of PESu/hemp fiber composites. More specifically, thermogravimetric analysis (TGA) and pyrolysis-gas chromatography/mass spectrometry (Py–GC/MS) were employed to examine the degradation mechanism and identify decomposition products. The isoconversional methods of Vyazovkin and Friedman, as well as the model free methods, provided comparable results. Samples without compatibilizer were characterized by a two-step Cn autocatalytic mechanism, while those with compatibilizer showed a triple Cn mechanism. The main thermal degradation pathway of the composites was the β-hydrogen scission of the polymeric backbone. In conclusion, this study provides information about the thermal behavior of PESu/hemp fiber composites useful for their application as alternative “wood plastic composites (WPCs)”

Poly(Lactic Acid) Block Copolymers with Poly(Hexylene Succinate) as Microparticles for Long-Acting Injectables of Risperidone Drug

In the present work, Risperidone microparticles from poly(lactic acid)/poly(hexylene succinate) (PLA-b-PHSu) block copolymers in different ratios, 95/05, 90/10 and 80/20 w/w, were examined as long-acting injectable formulations. Nuclear magnetic resonance (NMR) was used to verify the successful synthesis of copolymers. Enzymatic hydrolysis showed an increase in weight loss as the content of PHSu increased, while the cytotoxicity studies confirmed the biocompatibility of the copolymers. The polyesters were further used to encapsulate Risperidone by spray drying. The drug-loaded microparticles were studied by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), scanning electron microscopy (SEM) and X-ray diffraction (XRD). SEM microphotographs confirmed that spherically shaped microparticles were prepared with sizes about 5–12 μm, while XRD and differential scanning calorimetry (DSC) studies evidenced that Risperidone was encapsulated in amorphous form. The drug loading and the entrapment efficiency of Risperidone were studied as well as the in vitro release from the prepared microparticles. As the content of PHSu increased, a higher release of Risperidone was observed, with PLA-b-PHSu 80/20 w/w succeeding to release 100% of RIS within 12 days. According to theoretical modeling, the kinetics of RIS release from PLA-b-PHSu microparticles is complex, governed by both diffusion and polymer erosion

Influence of Graphene Platelet Aspect Ratio on the Mechanical Properties of HDPE Nanocomposites: Microscopic Observation and Micromechanical Modeling

A series of high-density polyethylene nanocomposites filled with different diameter sizes (5, 15, and 25 μm) of graphene nanoplatelets at various amounts (0.5–5 wt.%) are prepared by the melt-mixing method. The effect of diameter size and filler content on the mechanical properties is reported, and the results are discussed in terms of morphology and the state of dispersion within the polymer matrix. The measured stiffness and strength of the nanocomposites were found to be mainly influenced by the filler aspect ratio and the filler-matrix adhesion. Fractography was utilized to study the embrittleness of the nanocomposites, and the observations revealed that a ductile to brittle transition is caused by a micro-deformation mechanism change in the nanocomposites. Several micromechanical models for the prediction of mechanical properties of nanocomposites, taking into consideration filler aspect ratio, percolation effect, and interphase regions, are considered. The three-phase model proposed by Ji accurately predicts the stiffness of graphene nanoplatelets with a higher diameter size, while Takayanagi modified model II was found to show good agreement with the experimental results of smaller ones at low filler content. This study demonstrates that the diameter size of the filler plays a central role in determining the mechanical properties

Assessing the performance of electrospun nanofabrics as potential interlayer reinforcement materials for fiber-reinforced polymers

Multiscale-reinforced polymers offer enhanced functionality due to the three different scales that are incorporated; microfiber, nanofiber, and nanoparticle. This work aims to investigate the applicability of different polymer-based nanofabrics, fabricated via electrospinning as reinforcement interlayers for multilayer-fiber-reinforced polymer composites. Three different polymers are examined; polyamide 6, polyacrylonitrile, and polyvinylidene fluoride, both plain and doped with multiwalled carbon nanotubes (MWCNTs). The effect of nanotube concentration on the properties of the resulting nanofabrics is also examined. Nine different nanofabric systems are prepared. The stress–strain behavior of the different nanofabric systems, which are eventually used as reinforcement interlayers, is investigated to assess the enhancement of the mechanical properties and to evaluate their potential as interlayer reinforcements. Scanning electron microscopy is employed to visualize the morphology and microstructure of the electrospun nanofabrics. The thermal behavior of the nanofabrics is investigated via differential scanning calorimetry to elucidate the glass and melting point of the nanofabrics, which can be used to identify optimum processing parameters at composite level. Introduction of MWCNTs appears to augment the mechanical response of the polymer nanofabrics. Examination of the mechanical performance of these interlayer reinforcements after heat treatment above the glass transition temperature reveals that morphological and microstructural changes can promote further enhancement of the mechanical response