Analyse des HIT-GBM-REZ-DOXO-Therapieprotokolls: "Pegyliertes liposomales Doxorubicin in Kombination mit oralem Topotecan bei Kindern und Jugendlichen mit hochgradig malignen Gliomen und Ponsgliomen refraktär zur Standardtherapie"

Hintergrund: Die Blockierung der Topoisomerase I und II durch die Kombination von Topotecan und pegyliertem Doxorubicin hatte sich in Studien mit Erwachsenen als vielversprechende Therapieoption bestätigt. Zudem ist im Rahmen von Zellkulturexperimenten eine Überlegenheit solcher Medikamente, die beide Enzyme blockieren, festgestellt worden und stellte somit auch einen Therapieansatz für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit rezidivierten oder progredienten hochgradig malignen Hirntumoren dar. Aufgrund dessen wurden das Therapieansprechen, die Rezidivüberlebenszeit und die aufgetretenen Nebenwirkungen der Patienten, die mit dem HIT-GBM-REZ-DOXO-Protokoll in Pilot- und Hauptphase behandelt wurden, ausgewertet und mit den Ergebnissen der vorausgegangenen Studie mit Topotecan Solotherapie sowie der vergleichbaren Studien weltweit in den letzten 13 Jahren verglichen. Methoden: Nach dem HIT-GBM-REZ-DOXO-Protokoll wurden die Patienten in der Pilotphase (n=8) alle 4 Wochen mit 20-50 mg/m² pegyliertem Doxorubicin über 4 Stunden in Kombination mit 2x0,3mg/m²/d Topotecan oral in eiskaltem Orangensaft und in der Hauptphase (n=14) alle 2 Wochen mit 10-20 mg/m² pegyliertem Doxorubicin über 4 Stunden in Kombination mit 2x0,3mg/m²/d Topotecan oral in eiskaltem Orangensaft therapiert. Ergebnisse: In der Pilotphase wurden 8 Patienten und in der Hauptphase 14 Patienten therapiert. In der Pilotphase resultierte ein Ansprechen von 50%, eine Rezidivüberlebenszeit von 8,6 Monaten (Medianwert) und eine 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 10% (nicht signifikant). In der Hauptphase resultierte ein Ansprechen von 28,6%, eine Rezidivüberlebenszeit von 2,8 Monaten (Medianwert) und eine 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 12% (nicht signifikant). Gemeinsam betrachtet ergab sich ein Ansprechen von 36,4% (8/22), eine Rezidivüberlebenszeit von 5,7 Wochen (Medianwert) und eine 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 12% (nicht signifikant). Kein Patient verstarb therapiebedingt. Grad IV Nebenwirkungen traten gleich selten auf (Pilotphase 4/ Hauptphase 5) und betrafen ausnahmslos den Bereich der Hämatotoxizität. Grad III schwere Nebenwirkungen traten in der Hauptphase um 50% seltener auf (Pilotphase 16/ Hauptphase 8) und betrafen abgesehen einer schweren Infektion die Hämatotoxizität unter den Patienten der Hauptphase, die Pilotphase verzeichnete zur Hämatotoxizität (12), Grad III schwere Diarrhö (1), Infektionen (2) und Stomatitis/Pharyngitis(1). Grad I (Pilotphase 32/Hauptphase 44) und Grad II (Pilotphase 17/ Hauptphase 41) schwere Nebenwirkungen waren in der Hauptphase häufiger, darunter eine Grad II Kardiotoxizität. Im Vergleich zur oralen Topotecan- Solotherapie traten mehr und im Vergleich zur intravenösen Topotecan- Solotherapie weniger Nebenwirkungen als unter der Kombinationstherapie auf. Schlussfolgerungen: Im Vergleich der Protokollphasen ist durch die Modifikation der Doxorubicinverabreichung ein niedrigeres Ansprechen und eine geringere Rezidivüberlebenszeit jedoch eine geringere Grad III Toxizität zu verzeichnen, bei geringen Patientenzahlen und somit begrenzter Aussagekraft und fehlender Signifikanz. Auffällig waren die längeren Rezidivüberlebenszeiten der Pilotpatienten mit Progredienz, die eine höhere kumulative Dosis an Doxorubicin und Topotecan erhalten hatten. Folglich wäre zukünftig zu diskutieren die Therapiestratifizierung nicht allein vom Ansprechen auf die Therapie abhängig zu machen sondern unter Berücksichtiging der Lebensqualität eine kumulative Dosis von 90 mg/m² KOF Doxorubicin und 30 mg/m² KOF Topotecan anzustreben. Im Vergleich mit den Ergebnissen der weltweiten Literatur lagen die Protokollergebnisse im oberen Niveau, ausgenommen der Therapie von rezidivierten Ponsgliomen, die unter der Behandlung mit Nimotuzumab ein deutlich höheres Therapieansprechen zeigten

Pegylated-liposomal doxorubicin and oral topotecan in eight children with relapsed high-grade malignant brain tumors

The schedule of PEG-liposomal doxorubicin with 30-40 mg/m(2) every 4 weeks in combination with oral topotecan resulted in tumor response, but the toxicity was high. An individualized increasing dose of PEG-liposomal doxorubicin 10-20 mg/m(2) every two weeks is now recommended