Biomarker research in rheumatoid arthritis:A special focus on S100 proteins

Ondanks de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen voor reumatoïde artritis (RA) patiënten zijn nog niet alle patiënten klachtenvrij. Naast de wens om biomarkers te hebben die voorspellen welke RA patiënt op welke therapie reageert, is recenter ook de focus gelegd op het voorkomen van de ziekte. Begrijpen van etiologie van RA is hierbij belangrijk. We hebben een systematische overzicht gemaakt van wetenschappelijke studies waarin weefsel uit verschillende compartimenten van het lichaam zijn verzameld tijdens de fases voorafgaand aan de mogelijke ontwikkeling van RA. Naast synoviaal weefsel zijn analyses van extra-articulaire weefsels ook belangrijk voor het begrijpen van de etiologie van RA. Bij het doen van studies in de vroegste fase van RA wordt aanbevolen om gestandaardiseerde definities van verschillende stadia van RA en een nauwkeurige beschrijving van de duur van de symptomen te gebruiken voor het vergemakkelijken van de communicatie tussen onderzoekers en een betere vergelijking tussen resultaten. Bij het analyseren van synoviaal weefsel ontdekten we dat de stromale marker FAP in synoviaal weefsel een belangrijke rol zou kunnen spelen in de progressie vanaf de fase met de eerste tekenen van artritis tot de fase waarin diagnose RA vastgesteld kan worden. Bij bloedonderzoek vonden we een potentiële rol van serumspiegels van S100A8/A9 en S100A12 als biomarker bij het voorspellen van de werkzaamheid van experimentele geneesmiddelen op groepsniveau tijdens de vroegste fase van de geneesmiddelen ontwikkeling en als biomarker van respons op therapie bij de individuele RA patiënt

Biomarker research in rheumatoid arthritis:A special focus on S100 proteins

Ondanks de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen voor reumatoïde artritis (RA) patiënten zijn nog niet alle patiënten klachtenvrij. Naast de wens om biomarkers te hebben die voorspellen welke RA patiënt op welke therapie reageert, is recenter ook de focus gelegd op het voorkomen van de ziekte. Begrijpen van etiologie van RA is hierbij belangrijk. We hebben een systematische overzicht gemaakt van wetenschappelijke studies waarin weefsel uit verschillende compartimenten van het lichaam zijn verzameld tijdens de fases voorafgaand aan de mogelijke ontwikkeling van RA. Naast synoviaal weefsel zijn analyses van extra-articulaire weefsels ook belangrijk voor het begrijpen van de etiologie van RA. Bij het doen van studies in de vroegste fase van RA wordt aanbevolen om gestandaardiseerde definities van verschillende stadia van RA en een nauwkeurige beschrijving van de duur van de symptomen te gebruiken voor het vergemakkelijken van de communicatie tussen onderzoekers en een betere vergelijking tussen resultaten. Bij het analyseren van synoviaal weefsel ontdekten we dat de stromale marker FAP in synoviaal weefsel een belangrijke rol zou kunnen spelen in de progressie vanaf de fase met de eerste tekenen van artritis tot de fase waarin diagnose RA vastgesteld kan worden. Bij bloedonderzoek vonden we een potentiële rol van serumspiegels van S100A8/A9 en S100A12 als biomarker bij het voorspellen van de werkzaamheid van experimentele geneesmiddelen op groepsniveau tijdens de vroegste fase van de geneesmiddelen ontwikkeling en als biomarker van respons op therapie bij de individuele RA patiënt

Biomarker research in rheumatoid arthritis:A special focus on S100 proteins

Ondanks de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen voor reumatoïde artritis (RA) patiënten zijn nog niet alle patiënten klachtenvrij. Naast de wens om biomarkers te hebben die voorspellen welke RA patiënt op welke therapie reageert, is recenter ook de focus gelegd op het voorkomen van de ziekte. Begrijpen van etiologie van RA is hierbij belangrijk. We hebben een systematische overzicht gemaakt van wetenschappelijke studies waarin weefsel uit verschillende compartimenten van het lichaam zijn verzameld tijdens de fases voorafgaand aan de mogelijke ontwikkeling van RA. Naast synoviaal weefsel zijn analyses van extra-articulaire weefsels ook belangrijk voor het begrijpen van de etiologie van RA. Bij het doen van studies in de vroegste fase van RA wordt aanbevolen om gestandaardiseerde definities van verschillende stadia van RA en een nauwkeurige beschrijving van de duur van de symptomen te gebruiken voor het vergemakkelijken van de communicatie tussen onderzoekers en een betere vergelijking tussen resultaten. Bij het analyseren van synoviaal weefsel ontdekten we dat de stromale marker FAP in synoviaal weefsel een belangrijke rol zou kunnen spelen in de progressie vanaf de fase met de eerste tekenen van artritis tot de fase waarin diagnose RA vastgesteld kan worden. Bij bloedonderzoek vonden we een potentiële rol van serumspiegels van S100A8/A9 en S100A12 als biomarker bij het voorspellen van de werkzaamheid van experimentele geneesmiddelen op groepsniveau tijdens de vroegste fase van de geneesmiddelen ontwikkeling en als biomarker van respons op therapie bij de individuele RA patiënt

Why CCR2 and CCR5 blockade failed and why CCR1 blockade might still be effective in the treatment of rheumatoid arthritis

The aim of this study was to provide more insight into the question as to why blockade of CCR1, CCR2, and CCR5 may have failed in clinical trials in rheumatoid arthritis (RA) patients, using an in vitro monocyte migration system model. Monocytes from healthy donors (HD; n = 8) or from RA patients (for CCR2 and CCR5 antibody n = 8; for CCR1 blockade n = 13) were isolated from peripheral blood and pre-incubated with different concentrations of either anti-CCR1, anti-CCR2, or anti-CCR5 blocking antibodies (or medium or isotype controls). In addition, a small molecule CCR1 antagonist (BX471) was tested. Chemotaxis was induced by CCL2/MCP-1 (CCR2 ligand), CCL5/RANTES (CCR1 and CCR5 ligand), or by a mix of 5 RA synovial fluids (SFs), and cellular responses compared to chemotaxis in the presence of medium alone. Anti-CCR2 antibody treatment blocked CCL2/MCP-1-induced chemotaxis of both HD and RA monocytes compared to isotype control. Similarly, anti-CCR5 antibody treatment blocked CCL5/RANTES-induced chemotaxis of RA monocytes. While neither CCR2 nor CCR5 blocking antibodies were able to inhibit SF-induced monocyte chemotaxis, even when both receptors were blocked simultaneously, both anti-CCR1 antibodies and the CCR1 antagonist were able to inhibit SF-induced monocyte chemotaxis. The RA synovial compartment contains several ligands for CCR1, CCR2, and CCR5 as well as other chemokines and receptors involved in monocyte recruitment to the site of inflammation. The results suggest that CCR2 and CCR5 are not critical for the migration of monocytes towards the synovial compartment in RA. In contrast, blockade of CCR1 may be effective. Conceivably, CCR1 blockade failed in clinical trials, not because CCR1 is not a good target, but because very high levels of receptor occupancy at all times may be needed to inhibit monocyte migration in viv