Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic patients with diabetes: results of a randomized trial and meta-analysis assessing the effectiveness of systematic screening

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Most guidelines recommend a systematic screening of asymptomatic high risk patients with diabetes for silent ischemia, but the clinical benefit of this strategy has not been demonstrated compared with the simple control of cardiovascular risk factors. We sought to determine whether referring asymptomatic diabetic patients for screening of silent ischemia decreases the risk of cardiovascular events compared with usual care.</p> <p>Methods</p> <p>DYNAMIT was a prospective, randomized, open, blinded end-point multicenter trial run between 2000 and 2005, with a 3.5 year mean follow-up in ambulatory care in 45 French hospitals. The study included 631 male and female with diabetes aged 63.9 ± 5.1 years, with no evidence of coronary artery disease and at least 2 additional cardiovascular risk factors, receiving appropriate medical treatment. The patients were randomized centrally to either screening for silent ischemia using a bicycle exercise test or Dipyridamole Single Photon Emission Computed Tomography (N = 316), or follow-up without screening (N = 315). The main study end point was time to death from all causes, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or heart failure requiring hospitalization or emergency service intervention. The results of a meta-analysis of DYNAMIT and DIAD, a similar study, are also presented.</p> <p>Results</p> <p>The study was discontinued prematurely because of difficulties in recruitment and a lower-than expected event rate. Follow-up was complete for 98.9% patients regarding mortality and for 97.5% regarding the main study end point. Silent ischemia detection procedure was positive or uncertain in 68 (21.5%) patients of the screening group. There was no significant difference between the screening and the usual care group for the main outcome (hazard ratio = 1.00 95%CI 0.59 to 1.71). The meta-analysis of these and DIAD results gave similar results, with narrower confidence intervals for each endpoint.</p> <p>Conclusions</p> <p>These results suggest that the systematic detection of silent ischemia in high-risk asymptomatic patients with diabetes is unlikely to provide any major benefit on hard outcomes in patients whose cardiovascular risk is controlled by an optimal medical treatment.</p> <p>Trial registration</p> <p>ClinicalTrials.gov: <a href="http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00627783">NCT00627783</a></p

Greffes d'ilôts de Langerhans chez le diabétique de type 1 (à propos de l'expérience du réseau Gragil 2)

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Nouvelles voies cellulaires Th2 dans la prévention du diabète de la souris NOD

Le diabète de type 1 est caractérisé par une carence en insuline secondaire à la destruction autoimmune des cellules pancréatiques. L infiltration progressive des îlots de langerhans par les lymphocytes T autoréactifs ou effecteurs constitue la première lésion histopathologique de la maladie : l insulite. Le développement du diabète résulte d une part d une rupture de la tolérance vis-à-vis des antigènes des îlots pancréatiques et d autre part de l incapacité des cellules régulatrices et notamment les lymphocytes T CD4+CD25+CD62L+Foxp3+ à inhiber les lymphocytes T autoréactifs. De nouvelles perspectives de prévention des maladies autoimmunes spécifiques d organe reposent sur la génération des lymphocytes T régulateurs (suppresseurs) dans le but de rétablir la balance Th1/Th2 par induction de tolérance périphérique et d inhiber la réponse immunitaire effectrice. Nous démontrons dans ce travail l importance d une population lymphocytaire CD4+ exprimant un récepteur de chémokine, CXCR4, dans la protection du diabète chez la souris NOD. Ces lymphocytes T CXCR4+ sont capables d inhiber la capacité des lymphocytes T diabétogènes à transférer le diabète dans un modèle de co-transfert adoptif. L AMD3100, antagoniste du CXCR4, accélère le diabète chez la NOD. L étude quantitative des ARNm de cytokines Th1 et Th2 dans les ganglions pancréatiques met en évidence chez les souris traitées par AMD3100 une diminution de l expression de l IL-4. Nous démontrons que les lymphocytes T CXCR4+ expriment le CD62L et sont probablement des T régulateurs de phénotype Th2. Nous avons aussi étudié un autre mécanisme d immunosuppression induit par les cellules souches mésenchymateuses (CSM). Nous démontrons que les CSM protègent la souris NOD du diabète dans un modèle de co-transfert adoptif. In vitro, les CSM inhibent les réponses allogéniques en augmentant les cytokines Th2, IL4 et IL10. Nous démontrons que ces CSM sont capables d atténuer la maladie autoimmune et les réponses allogéniques et peuvent être une nouvelle approche thérapeutique dans le diabète et la greffe d îlotsInsulino-deficiency of type 1 diabetes results from an autoimmune destruction of pancreatic b cells. Progressive islet infiltration by autoreactive T lymphocyte represents the first histopathological lesion of the disease insulitis . Development of diabetes results from a breakdown in tolerance to pancreatic islet antigens and the inability of CD4+CD25+ regulatory T cells (Treg) to counteract autoreactive T cells, these cells specifically express L-selectin, CD62L. The balance between T helper 1 (Th1) and Th2 cytokines subsets in the pancreas and pancreactic lymph nodes (PLN) is one of determining factors in diabetes development. In this work we demonstrate that a subset of CD4+T lymphocytes expressing CXCR4, a chemokine receptor, block the capacity of diabetogenic T cells to transfer diabetes in NOD mouse, a model of type 1 diabetes. We also demonstrate that inhibition of CXCR4 by AMD3100, a CXCR4 antagonist, accelerates autoimmune diabetes by inhibiting Th2-mediated immune responses. These CD4+CXCR4+ cells express CD62L. We also study another immunosuppression mechanism induced by Mesenchymal Stem Cells (MSC). We demonstrate that MSC protect NOD mice from diabetes in a co-transfer model. These cells inhibit in vitro allogenic responses by increasing Th2 cytokines: IL4 and IL10LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Adhésion thérapeutique et diabète de type 2 (mise en évidence de la pluralité par auto-questionnaire)

L'inefficacité thérapeutique au cours du diabète de type 2 conduit à des escalades médicamenteuses à l'origine de davantage de iatrogénie. L'adhésion du patient à son traitement est mal estimée en l'absence d'une procédure consensuelle. L'objectif de notre travail est évaluer les facteurs influençant cette variable à l'occasion d'une prise en charge hospitalière motivée par un échec thérapeutique. A travers une étude complète de la littérature scientifique, nous avons pu pleinement comprendre ce phénomène et construire un outil de mesure fiable: un questionnaire auto-rapporté évaluant l'adhérence grâce au test de Morisky ainsi que 13 facteurs susceptibles d'être influencés. Au cours d'une étude prospective monocentrique sur 4 mois dans le service d'endocrinologie du Groupement hospitalier Lyon Sud, 100 patients avec un diabète de type 2 ont été inclusLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Le Traitement par pompe à insuline externe et son évolution depuis l'attribution du TIPS

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ETUDE PHENOTYPE-GENOTYPE DES PHEOCHROMOCYTOMES DANS LA MALADIE DE VON HIPPEL-LINDAU. A PROPOS DE 4 FAMILLES

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Hypophysite auto-immune induite par l'ipilimumab (propos d'une série de cinq cas)

L'hypophysite auto-immune est une pathologie rare, touchant une personne sur 9 millions. L'utilisation des anticorps monoclonaux anti-CfLA-4, dont l'ipilimumab, a augmenté de 3 à 9 fois son incidence. L'ipilimumab améliore la costimulation des lymphocytes T cytotoxiques, entraînant leur prolifération et induisant une action anti-tumorale ; il est indiqué dans le traitement du mélanome avancé non résécable ou métastatique et est à 1 'essai dans d'autres cancers. Mais ce traitement stimulant l'immunité induit des pathologies auto-immunes. L'hypophysite autoimmune s'est révélée être la pathologie endocrinienne la plus fréquemment rencontrée sous ipilimumab. Nous avons présenté dans ce travail une série de 5 patients atteints d'hypophysite auto-immune traités par ipilimumab dans le cadre d'un mélanome avancé. Nous avons présenté pour ces patients les symptômes et les signes cliniques, ainsi que les résultats des examens hormonaux et de l'imagerie et le bénéfice du traitement. Par ailleurs, nous avons également présenté 2 patients dont la présentation était identique à celle d'une hypophysite auto-immune, mais qui se sont révélés être deux diagnostics différentiels rares mais classiques de 1 'hypophysite : à savoir d'une part une infiltration tumorale hypophysaire et d'autre part un hypopituitarisme partiel fonctionnel secondaire à un état de stress intense. Le délai moyen de survenue de l'hypophysite auto- immune était de 87 jours, tous les patients avaient au moins 2 axes hypophysaires déficitaires, dont 100% avaient un déficit corticotrope. Le traitement par une corticothérapie forte dose a permis la récupération de 75 % des atteintes thyréotropes, de 60% pour le secteur gonadotrope, de 100% pour le secteur somatotrope et de seulement 20% pour le secteur corticotrope. A partir de nos résultats et des données de la littérature, nous avons émis des propositions pour le dépistage, le diagnostic, le traitement et la surveillance des patients présentant une hypophysite auto-immune induite par l'ipilimumabLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Etapes initiales du diabète autoimmun et prévention de son développement par tolérance muqueuse chez la souris NOD

Ce travail a permis d'aborder différents aspects de la prévention du diabète autoimmun de la souris Non Obese Diabetic (NOD). Le profil d'expression de différents gènes ayant un intérêt potentiel dans la pathogénèse du diabète a été analysé par la technique de macroarray à partir des îlots et des ganglions pancréatiques de souris NOD. La comparaison avec des souris NOD-SCID et des souris BALB/c a permis d'identifier différentes molécules comme l'ostéopontine, l'éphrine ou l'IL-11 ayant un rôle crucial dans les étapes précoces de la maladie. Ces évènements pathogéniques pourraient être prévenus par l'induction d'une tolérance en administrant les autoantigènes cibles de la réponse autoimmune par voie muqueuse. Le conjugué CTB-insuline présente des effets protecteurs par voie orale. Nous avons montré que la protection implique des cellules régulatrices de phénotype CD4+CD62L+, dont le trafic entre la muqueuse intestinale et les îlots est assuré par la L-sélectine et l'intégrine a4. La maladie peut être prévenue par l'administration du conjugué par voie nasale qui induit une suppression active. Afin de suivre l'efficacité de tels traitements préventifs, nous avons mis au point le marquage des lymphocytes T avec des nanoparticules magnétiques en vue de réaliser l'imagerie de l'infiltration des îlots pancréatiques in vivo par résonance magnétique nucléaire.LYON1-BU Santé (693882101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Place du pharmacien d'officine dans l'éducation thérapeutique du diabète gestationnel

Le diabète gestationnel est une pathologie fréquente de la femme enceinte et les données actuelles suggèrent une augmentation de sa prévalence dans les années à venir. Afin de prévenir les nombreuses complications liées à ce diabète, aussi bien pour la mère que pour l'enfant et à court terme qu'à long terme, il est nécessaire de réaliser un dépistage chez les femmes à risque. La complication la plus redoutée est la survenue à plus ou moins long terme d'un diabète de type 2, véritable enjeu actuel de santé publique. L'objectif de ce travail est de rendre compte des connaissances actuelles et de mettre en lumière les mesures prises faces à cette réalité. Dans un premier temps, nous avons fait le point sur la physiopathologie du diabète gestationnel, son dépistage et les traitements mis en place. En cas de diagnostic positif, les premières étapes du traitement sont des mesures hygiéno-diététiques associées à une auto surveillance glycémique. Une insulinothérapie peut être instaurée lorsque ces premières mesures se révèlent insuffisantes pour maintenir une glycémie dans les objectifs. Dans un second temps, nous avons détaillé le principe de l'éducation thérapeutique de manière générale, les démarches, les méthodes et les objectifs. Enfin, dans une dernière partie, nous avons abordé la place essentielle du pharmacien d'officine dans l'accompagnement et l'éducation thérapeutique des femmes enceintes. Le diabète gestationnel est en effet une pathologie très particulière et limitée dans le temps ; cependant, l'annonce et la prise en charge ne sont pas pour autant plus facilesLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF