Beeinträchtigte Mustervervollständigung beim Gedächtnisabruf in einem Mausmodell des Fragilen X-Syndroms

The Fragile X Syndrome (FXS) is the leading monogenetic cause of cognitive impairment and autism spectrum disorder. The absence of the fragile X mental retardation protein (FMRP) in patients and the FXS mouse model (Fmr1 KO) impairs the development of dendritic spines, which form the postsynaptic compartment of most excitatory synapses in the neocortex and hippocampus. However, reports about spine phenotypes in the hippocampus are controversial with respect to whether and where spine pathology can be documented. Moreover, it is less clear when these alterations develop. Therefore, in this thesis, the spine development in the different hippocampal subregions at different time points throughout development and in adult mice was investigated. A transient increase in spine number in CA1 pyramidal neurons and granule cells in juvenile animals was observed whereas in the CA3 region the classical phenotype with an overabundance of immature spines developed late during adolescence and persisted into adulthood. The CA3 region is of particular interest because of its auto-associative recurrent inputs (associational/commissural inputs (A/C→CA3)) and plays a pivotal role in pattern completion processes important for efficient memory recall even from partial or degraded cues of the initial memory stimulus. Therefore, adolescent and adult Fmr1 KO mice were subjected to spatial training in the Morris water maze task and partially cued reference memory tests. Consistent with the CA3 collateral spine phenotype observed specifically in adult animals, an impairment in pattern completion in adult and not in adolescent animals was reported. This was accompanied by impaired recruitment of engram cells as well as impaired spine structural plasticity in the CA3 region. Notably, cognitive deficits and spine pathology were alleviated by continuous spatial training throughout adolescence but not by a general enrichment during this period suggesting that developmental defects can be corrected by specific activation of hippocampal networks during development.Das Fragile-X-Syndrom (FXS) ist die führende monogenetische Ursache für kognitive Beeinträchtigungen und Autismus-Spektrum-Störungen. Das Fehlen des Fragile-X-Proteins für mentale Retardierung (FMRP) bei Patienten und im FXS-Mausmodell (Fmr1 KO) beeinträchtigt die Entwicklung von dendritischen spines, die das postsynaptische Kompartiment der meisten erregenden Synapsen im Neocortex und Hippocampus bilden. Berichte über spine-Phänotypen im Hippocampus sind jedoch in Bezug auf die Frage, ob und wo eine Pathologie dokumentiert werden kann, umstritten. Außerdem ist weniger klar, wann sich diese Veränderungen entwickeln. Daher wurde in dieser Arbeit die Entwicklung der spines in den verschiedenen Unterregionen des Hippocampus zu verschiedenen Zeitpunkten während der Entwicklung und bei erwachsenen Mäusen untersucht. Es wurde ein vorübergehender Anstieg der spine-Anzahl in CA1-Pyramidenneuronen und Körnerzellen bei juvenilen Tieren beobachtet, während sich in der CA3-Region der klassische Phänotyp mit einem Übermaß an unreifen spines erst spät in der Adoleszenz entwickelte und bis ins Erwachsenenalter anhielt. Die CA3-Region ist von besonderem Interesse, da sie auto-assoziative Eingänge (assoziative/kommissurale Eingänge (A/C→CA3)) aufweist und eine zentrale Rolle bei der Vervollständigung von Mustern spielt, die für einen effizienten Gedächtnisabruf wichtig sind, selbst wenn der ursprüngliche Gedächtnisreiz nur teilweise oder in abgeschwächter Form vorliegt. Aus diesem Grund wurden jugendliche und erwachsene Fmr1 KO-Mäuse einem räumlichen Training im Morris-Wasserlabyrinth unterzogen, bei dem während der Referenz-Tests nur einigen der ursprünglich anwesenden Hinweisreize präsent waren. In Übereinstimmung mit dem Phänotyp der kollateralen CA3-spines, der speziell bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde, wurde eine Beeinträchtigung der Mustervervollständigung bei erwachsenen, nicht aber bei jugendlichen Tieren festgestellt. Dies ging einher mit einer beeinträchtigten Rekrutierung von Engrammzellen sowie einer beeinträchtigten strukturellen Plastizität der spines in der CA3-Region. Bemerkenswert ist, dass die kognitiven Defizite und die Pathologie der spines durch kontinuierliches räumliches Training während der Adoleszenz vollständig gelindert wurden, nicht aber durch eine allgemeine Anreicherung der Käfigumgebung während dieses Zeitraums. Dies deutet darauf hin, dass Entwicklungsdefekte durch eine spezifische Aktivierung von Hippocampus-Netzwerken während der Entwicklung korrigiert werden können

Prolonged and specific spatial training during adolescence reverses adult hippocampal network impairments in a mouse model of fragile X syndrome

The fragile X syndrome (FXS) is the leading monogenetic cause of cognitive impairment and autism. A hallmark of FXS in patients and the FXS mouse model (Fmr1 KO) is an overabundance of immature appearing dendritic spines in the cortex and hippocampus which is associated with behavioral deficits. Spine analysis in the different hippocampal subregions and at different developmental stages revealed that in adult mice, hippocampal spine pathology occurs specifically in the CA3 subregion, which plays a pivotal role in pattern completion processes important for efficient memory recall from parts of the initial memory stimulus. In line with this synaptic defect we document an impairment in memory recall during partially cued reference memory test in the Morris water maze task. This is accompanied by impaired recruitment of engram cells as well as impaired spine structural plasticity in the CA3 region. In order to promote hippocampal network development adolescent mice were either raised in an enriched environment or subjected to specific hippocampus-dependent spatial training. Intriguingly, only specific spatial training alleviated the cognitive symptoms and the spine phenotype shown in adult Fmr1 KO mice suggesting that specific stimulation of hippocampal networks during development might be used in the future as a therapeutic strategy