Loss of proteostasis as a substrate for atrial fibrillation:Defining novel targets for therapy

Boezemfibrilleren is de meest voorkomende en hardnekkige hartritmestoornis die gepaard gaat met een verhoogde kans op sterfte. De huidige behandelingen van boezemfibrilleren zijn niet effectief genoeg en kunnen het voortschrijden van boezemfibrilleren niet voorkomen. Om nieuwe behandelingen van boezemfibrilleren te ontwikkelen is het noodzakelijk te begrijpen welke processen in de hartspiercel bijdragen aan het ontstaan, het behoudt en de verergering van boezemfibrilleren. In dit proefschrift is onderzocht welke processen in de hartspiercel hieraan bijdragen, met daarbij een centrale rol voor het verlies van eiwit homeostase. Verlies van eiwit homeostase kan leiden tot veranderingen in de lokalisatie, de activiteit en/of de afbraak van eiwitten betrokken bij de normale hartfunctie en kan daarmee bijdragen aan het ontstaan van boezemfibrilleren. Daarnaast leidt boezemfibrilleren zelf tot een verder verlies van eiwit homeostase, wat uiteindelijk electrische en structurele veranderingen van de hartspiercel tot gevolg heeft, hetgeen weer leidt tot verergering van het boezemfibrilleren. Nieuwe therapeutische aangrijpingspunten gericht op het behoudt van de eiwit homeostase in de hartspiercel waren succesvol in het voorkomen van boezemfibrilleren in de gebruikte experimentele modellen. Het beschreven onderzoek laat zien dat remmers van HDAC6, RhoGTPase, ER stress en HSP inducerende middelen interessante kandidaten zijn voor de toekomstige behandeling van patiënten met boezemfibrilleren