SIRNA-Directed In Vivo Silencing of Androgen Receptor Inhibits the Growth of Castration-Resistant Prostate Carcinomas

BACKGROUND: Prostate carcinomas are initially dependent on androgens, and castration or androgen antagonists inhibit their growth. After some time though, tumors become resistant and recur with a poor prognosis. The majority of resistant tumors still expresses a functional androgen receptor (AR), frequently amplified or mutated. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: To test the hypothesis that AR is not only expressed, but is still a key therapeutic target in advanced carcinomas, we injected siRNA targeting AR into mice bearing exponentially growing castration-resistant tumors. Quantification of siRNA into tumors and mouse tissues demonstrated their efficient uptake. This uptake silenced AR in the prostate, testes and tumors. AR silencing in tumors strongly inhibited their growth, and importantly, also markedly repressed the VEGF production and angiogenesis. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Our results demonstrate that carcinomas resistant to hormonal manipulations still depend on the expression of the androgen receptor for their development in vivo. The siRNA-directed silencing of AR, which allows targeting overexpressed as well as mutated isoforms, triggers a strong antitumoral and antiangiogenic effect. siRNA-directed silencing of this key gene in advanced and resistant prostate tumors opens promising new therapeutic perspectives and tools

Isolement et expression fonctionnelle d'une sequence ancestrale codant pour les sites de liaison mu et delta des opioides

SIGLEAvailable from INIST (FR), Document Supply Service, under shelf-number : T 78140 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Integrating Aircrew Resources Variability into the Design of Future Cockpit

Cockpit design may have major consequences on future pilot’s tasks. Functions needed to ensure flight safety are shared between pilots and aircraft systems. Today, cockpits are designed considering a theoretical minimum level of crew resources availability although it is widely acknowledged that availability of crew resources may vary from time to time because of aircrew internal state. Therefore, it is crucial to ensure that future cockpits are designed while taking into consideration this variability. This work aims at developing a methodology enabling designer to systematically integrate crew resources availability in the design process. In order to assess the impact of different sources of variability, the principles of the systemic model FRAM is used. The present work is analyzing the impact of crew resources availability on several use cases using FRAM principles. The data are collected by the means of focus group with operational and human factors experts. Some preliminary results are presented and discussed

Régulation de l'expression de la thrombospondine 1 et étude de son rôle dans la tumorigenèse

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Inhibition de la croissance du carcinome prostatique par interférence ARN

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Le récepteur des androgènes et ses partenaires protéiques dans les carcinomes prostatiques

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocSudocFranceF

Mécanismes de progression des carcinomes de la prostate et recherche de nouveaux facteurs pronostiques

Parallèlement au rôle central du récepteur aux androgènes, l environnement tumoral immédiat exerce aussi une action majeure sur la progression du cancer de la prostate. L hypoxie locale, par le biais de régulations multiples, serait impliquée dans la migration cellulaire et la dissémination tumorale. L objectif de ma thèse a été d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs pronostiques pour ces cancers. J ai tout d abord participé à l identification d un partenaire du récepteur aux androgènes, la protéine CAD, enzyme clé de la synthèse des pyrimidines. Parallèlement, nous nous sommes intéressés au rôle d un anti-angiogénique endogène dans la progression du cancer de la prostate, la thrombospondine-1 (TSP-1). Bien que l activité anti angiogénique soit souvent considérée comme anti-tumorale, nous avons mis en évidence le caractère protumoral de la TSP-1, par son action promigratoire sur les cellules tumorales. Ces travaux m ont conduits à étudier l axe CXCR4/SDF-1, régulé en partie par l hypoxie et stimulant la migration cellulaire. Nous avons montré sur tissu humain que CXCR4 était exprimé principalement au niveau du front tumoral des cancers localisés et localement avancés, et que son expression était associée à une transition épithélio-mésenchymateuse. SDF-1 était surexprimée selon un gradient croissant allant du centre des tumeurs vers le tissu péritumoral distant, exerçant possiblement un chimiotactisme sur les cellules du front tumoral. La surexpression de CXCR4 au front tumoral ainsi que le gradient de SDF1 étaient associés au pronostic.In addition to the pivotal role of the androgen receptor, the immediate tumor microenvironment plays an essential role in prostate cancer progression. Local hypoxia, through multiple regulation mechanisms, may be implicated in the migration of tumor cells and dissemination. The aim of my thesis was to identify new therapeutic targets and prognostic markers for these cancers. I first participated in the identification of a new partner of the androgen receptor, the protein CAD that is a key enzyme of pyrimidine synthesis. We also studied the role of the endogenous anti-angiogenic thrombospondin-1 (TSP-1) in prostate cancer progression. Although anti-angiogenic activity is usually matched with tumor inhibition, we showed that TSP-1 exerted protumoral effects by stimulating cell migration. These observations led me to study the hypoxia-induced CXCR4/SDF-1 axis that is known to promote cell migration through the extra-cellular matrix. We showed on human tissue that CXCR4 was overexpressed in the tumor front of localized and locally advanced prostate cancers, and that its expression was associated with an epithelial mesenchymal transition. An increasing gradient of SDF-1 was observed from the tumor center to the distant peritumoral tissue, potentially attracting CXCR4-expressing tumor cells of the tumor front. CXCR4 overexpression in the tumor front, as well as SDF1 gradient, were associated with prognosis.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Construction d’un simulateur de croissance des jeunes bovins en engraissement

National audienceUne base de données a été construite pour regrouper les résultats d’essais d’engraissement de taurillons. L’unité retenue est la « bande » pour laquelle il existe des données d’alimentation. La base concerne les aliments utilisés et leur composition, les pesées des animaux (chaque mois environ), les quantités d’aliments consommés entre deux pesées, ainsi que les données d’abattage. Cette base est renseignée sur cent soixante quatorze bandes de sept à vingt et un animaux suivies dans des essais d’ARVALIS – Institut du végétal ; elle concerne majoritairement des animaux de race à viande (47 % charolaise, 25 % limousine, 3 % blonde d’aquitaine et 25 % de races laitières). Les rations sont essentiellement à base de maïs fourrage (associé en moyenne à 34 % de concentrés) ou des rations sèches (83 % de concentrés). L’ingestion de matière sèche a été ajustée en tenant compte d’une part des caractéristiques des animaux (race, poids vif) et d’autre part de la composition de la ration (teneur en cellulose apportée par les fourrages, teneur en amidon et teneur en concentrés…). L’écart-type résiduel de la prédiction d’ingestion est de 0,4 kg de MS. Par ailleurs, nous avons appliqué aux données individuelles de croissance de la base, le modèle MECSIC (INRA, 2004) prédisant les évolutions des tissus (protéines et lipides), ce qui a permis de réajuster deux paramètres du modèle avec ces données expérimentales récentes. Ces deux travaux ont été réunis dans un prototype de simulateur de croissance permettant de décrire, à partir des données d’entrée (race, poids vif, ration), l’ingestion et la croissance des animaux au jour le jour, le poids estimé de leur carcasse et des dépôts adipeux correspondants. Ce simulateur, à l’état de prototype, doit être amélioré sur plusieurs points pour être opérationnel

In vivo mechanisms by which tumors producing thrombospondin 1 bypass its inhibitory effects

Thrombospondin 1 (TSP1) is a multifunctional protein able to activate TGFβ and to inhibit angiogenesis in vivo. Although usually thought of as an inhibitor of tumor growth, TSP1 may sometimes be present at high levels during tumor progression, suggesting that tumors can eventually overcome their anti-tumor effects. Using a tet-repressible expression system, we demonstrate that murine TSP1 delayed the onset of tumor growth when produced in the tumor bed by rat fibrosarcoma tumor cells or by stromal fibroblasts coinjected with unmodified C6 glioma tumor cells. Yet upon prolonged exposure to TSP1, tumors came to grow at the same rate in the presence as in the absence of TSP1 and transplantation experiments showed that they had become insensitive to inhibition by TSP1 in both syngeneic and immune compromised hosts. Tumor resistance to TSP1 developed as a result of the in vivo outgrowth of pre-existing tumor cell variants that (1) secreted increased amounts of angiogenic factors that counterbalanced the inhibitory effect of TSP1 on neovascularization and (2) grew more efficiently in the presence of TSP1-activated TGFβ. These results indicate that prolonged and continuous local delivery of a single multifunctional angiogenesis inhibitor like TSP1 to fast-growing tumors can lead to tumor resistance in vivo by fostering the outgrowth of subpopulations that are a by-product of the genetic instability of the tumor cells themselves