Intérêt des études précliniques in vitro de stabilité métabolique dans la sélection des nouvelles entités chimiques

Les études de métabolisme in vitro jouent un rôle prépondérant dans la sélection des nouvelles entités chimiques. Les investigations faites par les chercheurs consistent à comprendre les mécanismes d'absorption, de distribution, d'élimination et surtout les interactions avec les enzymes clé du métabolisme, les monooxygénases à cytochromes P450. L'étude de métabolisme in vitro est réalisée en phase préclinique du développement du médicament. Elle consiste à évaluer sur microsomes hépatiques humains la stabilité ou clairance métabolique des nouvelles molécules en étudiant les cinétiques de biotransformation en conditions oxydatives. Cette étude, qui doit être rapide, performante et discriminante pour les composés testés, a été mise au point dans l'objectif de travailler de façon parallèle avec les chimistes, qui pourront ainsi optimiser la structure chimique des molécules jusqu'à obtention d'une stabilité satisfaisante. Le protocole d'étude in vitro de stabilité métabolique humaine utilisé en laboratoire requiert une validation préalable avant son utilisation en routine. Ce protocole a été optimisé en terme de durée d'incubation et de choix du paramètre de stabilité in vitro. De plus, l'obtention d'une corrélation positive entre les paramètres déduits in vitro sur microsomes et ceux mesurés chez l'homme in vivo a permis d'apprécier la qualité du modèle utilisé. La courbe obtenue montrant des paramètres bien corrélés pourra servir d'outil d'extrapolation théorique de la clairance métabolique in vivo à partir de données estimées in vitro. Le nombre d'études in vivo humaines longues et coûteuses, sera diminué et le nombre de molécules testées plus important, ce qui augmentera les chances de sélectionner la bonne pour le développement clinique.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF