Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19

Background: We previously reported that impaired type I IFN activity, due to inborn errors of TLR3- and TLR7-dependent type I interferon (IFN) immunity or to autoantibodies against type I IFN, account for 15–20% of cases of life-threatening COVID-19 in unvaccinated patients. Therefore, the determinants of life-threatening COVID-19 remain to be identified in ~ 80% of cases. Methods: We report here a genome-wide rare variant burden association analysis in 3269 unvaccinated patients with life-threatening COVID-19, and 1373 unvaccinated SARS-CoV-2-infected individuals without pneumonia. Among the 928 patients tested for autoantibodies against type I IFN, a quarter (234) were positive and were excluded. Results: No gene reached genome-wide significance. Under a recessive model, the most significant gene with at-risk variants was TLR7, with an OR of 27.68 (95%CI 1.5–528.7, P = 1.1 × 10−4) for biochemically loss-of-function (bLOF) variants. We replicated the enrichment in rare predicted LOF (pLOF) variants at 13 influenza susceptibility loci involved in TLR3-dependent type I IFN immunity (OR = 3.70[95%CI 1.3–8.2], P = 2.1 × 10−4). This enrichment was further strengthened by (1) adding the recently reported TYK2 and TLR7 COVID-19 loci, particularly under a recessive model (OR = 19.65[95%CI 2.1–2635.4], P = 3.4 × 10−3), and (2) considering as pLOF branchpoint variants with potentially strong impacts on splicing among the 15 loci (OR = 4.40[9%CI 2.3–8.4], P = 7.7 × 10−8). Finally, the patients with pLOF/bLOF variants at these 15 loci were significantly younger (mean age [SD] = 43.3 [20.3] years) than the other patients (56.0 [17.3] years; P = 1.68 × 10−5). Conclusions: Rare variants of TLR3- and TLR7-dependent type I IFN immunity genes can underlie life-threatening COVID-19, particularly with recessive inheritance, in patients under 60 years old

Étude par spectrométrie de vibration des interactions entre les amides et les sels

Les interactions amide-sels sont étudiées, par spectrométrie de vibration, en solution ternaire dans deux solvants organiques (CH3CN et THF) et en mélange binaire. Les amides utilises sont le N,N-dimethyl et le N-méthyl acétamide; les sels, des perchlorates, des halogénures de tétrabutylammonium et le bromure de lithium. L'évolution de la bande Li+-cage montre que ce cation est solvate par l'amide. Les différentes espèces amide-sel formées sont identifiées par le comportement des vibrateurs νCO (pour le DMA), amide I, amide II, νNH (pour le NMA). Le groupement carboxyle des amides peut fixer un ou deux calions, ou un cation et un groupement NH, les groupements NH fixent les allions. Les répercussions de ces fixations sur l'état des groupements OCN et OCNH sont discutées

Hydratation et protonation du n,n-diméthylacétamide : étude par spectrométrie de vibration

L’hydratation et la protonation du N,N-diméthylacétamide et de ses dérivés deutériés ont été étudiées par spectrométrie de vibration. Le groupement carbonyle est le site de fixation de l’eau (par liaison hydrogène mettant en jeu une puis deux paires d’électrons libres de l’oxygène amidique) et de protonation; ces interactions accroissent la délocalisation des électrons du groupe OCN. L’hydratation se présente comme un stade intermédiaire entre l'état initial et l’état protoné avec une réorganisation électronique déjà importante qui semble conduire à un changement de charge du carbone du carbonyle et à une variation de l’angle CNC

Spectres Raman de prerésonance de la tyrosine et de la iodotyrosine aux PH 1 et 11,5

Des mesures d’intensité de plusieurs modes de vibrations de la tyrosine et d’un dérivé iodé en solution aqueuse à pH 1 (tyrosine ψ OH) et PH 11,5 (tyrosine ψ O–) ont été effectuées à différentes longueurs d’onde comprises entre 5145 Å et 2572 Å, Les profils de prérésonance expérimentaux ont été comparés aux profils calculés pour ces modes en utilisant ce formalisme d’Albrecht. Pour les deux composés l’exaltation d’intensité implique les transitions ultraviolettes 1Bab, et 1La. Pour l’iodotyrosine, la transition 1Lb, peut aussi intervenir. Les résultats expérimentaux montrent que l’ionisation du groupement phénolique engendre une très forte exaltation des modes ν8a et ν9a de ces composés. Dans le cas où des tyrosines seraient intégrées dans une protéine, des mesures d’intensité de ces modes de vibration Raman devraient permettre de déceler un résidu ionisé parmi de nombreux autres non ionisés

A prospective, multicentre, open-label study to evaluate the effectiveness of aripiprazole in the treatment of a broad range of patients with schizophrenia.

Purpose: The aim of this study is to evaluate the effectiveness of 12-week treatment with aripiprazole in a broad range of patients suffering from schizophrenia by using a variety of physicians, caregivers and patients scales. Subjects and methods: A total of 361 in- or outpatients who met Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) criteria for schizophrenia received open-label aripiprazole (10-30. mg per day) in this 12-week, prospective, multicentre, uncontrolled study. The primary endpoint was the Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale which measured effectiveness of study medication, including efficacy, safety and tolerability. A variety of physician-, patient- and caregiver-rated parameters were measured to gain a complete view of the effectiveness of aripiprazole. Results: The effectiveness of aripiprazole treatment was demonstrated in a broad range of schizophrenia patients (CGI-I score of 3.0; 95% confidence interval: 2.8, 3.2: last observation carried forward [LOCF]) as the upper bound of the 95% CI was less than 4 (score of "no change"). Both patient and caregiver PGI-I scores (LOCF: 95% CI: 2.79, 3.09 and, 95% CI: 2.74, 3.17, respectively) corroborate this finding. Aripiprazole had a positive effect on disease severity by study end, as assessed by an increase of the (physician-rated) CGI-S scores, with 57.3% of patients having improved disease, one-third maintaining their condition (30.8%) and 11.3% with worsening symptoms (LOCF). The Investigator Assessment Questionnaire (IAQ) showed a great improvement (>50% of patients). Patients reported significantly improved quality of life and overall, 71% of patients and 67% of caregivers preferred aripiprazole to their previous antipsychotic medication (LOCF; P<0.0001 over time). Conclusion: Aripiprazole was effective in a broad range of patients with schizophrenia. © 2011 Elsevier Masson SAS