Genetic background of hypersensitivities

Les mécanismes physiopathologiques des hypersensibilités (HS) médicamenteuses ne sont que partiellement connus. Un terrain génétique favorisant est connu de longue date, mais peu de facteurs de risques sont formellement identifiés. A l’aide d’une approche par gènes candidats, nous avons évalué l’association entre des polymorphismes des gènes NOD1 et 2 et l’HS aux bétalactamines ; l’association entre plusieurs polymorphismes cytokiniques et différentes HS médicamenteuses. Enfin, nous avons utilisé une approche pangénomique à la recherche de gènes candidats au cours d’une HS spécifique, le DRESS. Parmi 368 cas et autant de contrôles italiens ainsi que 387 cas et 326 contrôles espagnols, nous avons mis en évidence une association entre l’un des polymorphismes de NOD2 et un faible risque d’HS immédiate aux bétalactamines chez les patients italiens, tandis qu’un autre polymorphisme de NOD2 était associé à un risque augmenté d’HS immédiate aux bétalactamines chez les patients espagnols. Aucune association avec le polymorphisme de NOD1 n’était identifiée. Parmi 118 patients et 236 contrôles, nous avons identifiés l’association entre les polymorphismes de l’IL1 (IL1-RN-A2 et IL1-[bêta] -511) et de l’IL10 (-592A) avec le risque de DRESS. Enfin, parmi 18 DRESS, l’analyse de puces CNV pangénomique nous a permis d’identifier des variations comportant les gènes KLRC2 et CESP1.Au total, nous avons pu démontrer l’implication de gènes modulant l’inflammation, la réponse antivirale ou le métabolisme des médicaments dans différentes HS médicamenteuses. Une confirmation à l’étage fonctionnelle de ces résultats est nécessaireThe physiopathology of drug hypersensitivity (HS) are only partially known. A genetic background for such drug allergy is still demonstrated but only few genes are identified. Using a candidate gene approach, we tested the association of NOD1 and 2 genes with betalactam HS and the association of several cytokines genes with some drug HS. Using a whole genome approach, we tried to discover new candidate gene for DRESS. Among 368 italian cases and controls and 387 spanish cases and 326 controls, we identified one polymorphism of NOD2 gene associated with a protective effect for italians and another polymorphism associated with higher risk of druh HS for spanians. No association with NOD1 polymorphims was identified. Among 118 cases and 236 controls, we noticed that IL1 polymorphisms (IL1-RN-A2 and IL1-? -511) and IL10 polymorphism (-592A) were associated with DRESS.Ending, among 18 DRESS, a whole-genome array let us identify variations containing KLRC2 and CESP1 genes. These studies demonstrate the implication of several genes involved in inflammation, antivirus response or drug metabolism in different drug HS.Fonctionnal studies are needed to confirm these result

Évaluation du terrain génétique des hypersensibilités

The physiopathology of drug hypersensitivity (HS) are only partially known. A genetic background for such drug allergy is still demonstrated but only few genes are identified. Using a candidate gene approach, we tested the association of NOD1 and 2 genes with betalactam HS and the association of several cytokines genes with some drug HS. Using a whole genome approach, we tried to discover new candidate gene for DRESS. Among 368 italian cases and controls and 387 spanish cases and 326 controls, we identified one polymorphism of NOD2 gene associated with a protective effect for italians and another polymorphism associated with higher risk of druh HS for spanians. No association with NOD1 polymorphims was identified. Among 118 cases and 236 controls, we noticed that IL1 polymorphisms (IL1-RN-A2 and IL1-? -511) and IL10 polymorphism (-592A) were associated with DRESS.Ending, among 18 DRESS, a whole-genome array let us identify variations containing KLRC2 and CESP1 genes. These studies demonstrate the implication of several genes involved in inflammation, antivirus response or drug metabolism in different drug HS.Fonctionnal studies are needed to confirm these resultsLes mécanismes physiopathologiques des hypersensibilités (HS) médicamenteuses ne sont que partiellement connus. Un terrain génétique favorisant est connu de longue date, mais peu de facteurs de risques sont formellement identifiés. A l’aide d’une approche par gènes candidats, nous avons évalué l’association entre des polymorphismes des gènes NOD1 et 2 et l’HS aux bétalactamines ; l’association entre plusieurs polymorphismes cytokiniques et différentes HS médicamenteuses. Enfin, nous avons utilisé une approche pangénomique à la recherche de gènes candidats au cours d’une HS spécifique, le DRESS. Parmi 368 cas et autant de contrôles italiens ainsi que 387 cas et 326 contrôles espagnols, nous avons mis en évidence une association entre l’un des polymorphismes de NOD2 et un faible risque d’HS immédiate aux bétalactamines chez les patients italiens, tandis qu’un autre polymorphisme de NOD2 était associé à un risque augmenté d’HS immédiate aux bétalactamines chez les patients espagnols. Aucune association avec le polymorphisme de NOD1 n’était identifiée. Parmi 118 patients et 236 contrôles, nous avons identifiés l’association entre les polymorphismes de l’IL1 (IL1-RN-A2 et IL1-[bêta] -511) et de l’IL10 (-592A) avec le risque de DRESS. Enfin, parmi 18 DRESS, l’analyse de puces CNV pangénomique nous a permis d’identifier des variations comportant les gènes KLRC2 et CESP1.Au total, nous avons pu démontrer l’implication de gènes modulant l’inflammation, la réponse antivirale ou le métabolisme des médicaments dans différentes HS médicamenteuses. Une confirmation à l’étage fonctionnelle de ces résultats est nécessair

Ostéodystrophie héréditaire d'Albright (à propos d'une observation chez des jumeaux monozygotes)

La pseudohypopoarathyroïdie (PHP) ou Ostéodystrophie Héréditaire d'Albright (OHA) est le premier exemple de résistance hormonale observé en pathologie humaine. A l'occasion d'un cas de pseudohypoparathyroidie de type 1a chez des jumeaux monozygotes, nous discutons la variabilité phénotypique de cette pathologie, l'importance d'intégrer une anomalie dermatologique dans son contexte. K. présente une plaque livédoïde de 3-4 cm du creux poplité surmontée de papules jaunâtres, fermes à la palpation identifiés comme un ostéome et des calcinoses à la biopsie cutanée. Il présente également une hypothyroïdie congénitale, un faciès lunaire, une obésité, une brachymétacarpie. Son frère jumeau F. a aussi une hypothyroïdie congénitale, une obésité et quelques lésions cutanées disséminées papulo-nodulaires de quelques mm de diamètre d'apparition progressive. Les explorations biologiques montrent une hyperphosphorémie, une discrète hypercalcémie, et l'augmentation progressive du taux de PTH. L'analyse génétique a confirmé l'existence d'une mutation sur l'allèle maternel du gène GNASI chez les 2 enfants. L'OHA, maladie génétique rare, associe un morphotype particulier, des calcifications souscutanées et une résistance osseuse et rénale à la parathormone. Elle est liée à une mutation du gène GNASI, localisé en 20q. Ce gène code pour la sous-unité as des protéines G qui active l'Adénylate Cyclase pour produire de l' AMPc et moduler ainsi la signalisation cellulaire. Une mutation inactivatrice du gène provoque une PHP, tandis qu'une mutation activatrice conduit au syndrome de Mc Cune Albright (associant des taches café au lait, une dysplasie osseuse fibreuse et une avance pubertaire). Ce gène est soumis au phénomène d'empreinte: lorsque l'allèle maternel est muté dans la partie codante, il existe une PHP de type 1A (morphotype et résistances hormonales avec baisse de l'activité Gs) ; lorsque la mutation modifie le profil de méthylation (centre d'empreinte), il existe une PHP de type 1B (résistance à la PTH seule) ;lorsque l'allèle paternel est muté, on peut observer soit une pseudo-PHP (morphotype seul, sans résistance hormonale), soit une Hétéroplasie Osseuse Progressive. Ces constatations ont permis d'évoquer le rôle du gène GNAS dans la régulation des mécanismes d'ossification. L'analyse du gène GNAS 1 demeure complexe et ses mécanismes de régulation non encore élucidés.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Diagnosis and Management of Congenital Hypothyroidism Associated with Pseudohypoparathyroidism

International audienc

Nicorandil-induced ulcerations: a 10-year observational study of all cases spontaneously reported to the French pharmacovigilance network.

International audienceNicorandil-induced ulcers remain often poorly recognised, with a late diagnosis and an inadequate management. We aimed to provide a clinical overview of the 148 spontaneously reported cases of nicorandil-induced ulcers to the French pharmacovigilance network between 2005 and 2014 and to complete this picture with worldwide published cases over the same period. Spontaneously reported nicorandil-induced ulcers were mainly mucosal (oral and anal) with a previous trauma in 23·0% of patients, revealed by a severe complication in 12·8% of cases. The mean cumulative dose of nicorandil was higher in serious cases. The median delay between the start of nicorandil use and the onset of the ulcer was 23·4 months, and after the ulcer was diagnosed, the median time to incriminate nicorandil was still 3·3 months, being shorter for mucosal ulcerations than for cutaneous ulcerations (5·2 versus 14·0 months, P = 0·001). The anatomic distribution in the 199 published cases differed slightly, but delays were similar. The hypothesis of mechanism becomes more precise, leaving no doubt about the necessity to discontinue the treatment. Practitioners need to be aware that nicorandil-induced ulcers can occur in many locations, possibly multiple and complicated, and should be simply managed by discontinuing treatment with no further reintroduction of nicorandil

Skin biopsy in netherton syndrome: a histological review of a large series and new findings

Netherton syndrome (NS) is a severe genetic skin disorder, with often delayed or misleading clinical signs. The histological features of skin biopsies, usually described as a psoriasiform hyperplasia, have only been reported in isolated case reports or small case series. The aim of this study is to define, for the first time, the precise histological pattern of cutaneous lesions, in a large cohort of skin biopsies from confirmed NS patients. The study included 80 consecutive skin biopsies from 67 patients taken between January 1995 and June 2014. All were from confirmed NS patients with either a negative lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor (LEKTI) immunohistochemistry and/or molecular confirmation by identified mutation in SPINK5. In this cohort, the most frequent histological finding was also psoriasiform hyperplasia, but there were additional, less common, or previously unreported findings, including compact parakeratosis with large nuclei, subcorneum or intracorneum splitting, presence of clear cells in the upper epidermis or stratum corneum, dyskeratosis, dermal infiltrate with neutrophils and/or eosinophils, and dilated blood vessels in the superficial dermis. An early confirmation of the diagnosis of NS is essential for improved patient management. Thus, in the situation of a patient with an unknown skin disorder and non specific clinical presentation, the dermatopathologist may now be able to suggest the diagnosis of NS based on these newly reported characteristics. However, LEKTI immunohistochemistry remains the essential diagnostic investigation in cases with misleading or nonspecific histological features and is mandatory for the definitive diagnosis of NS in all patients

Sentiments de culpabilité chez les parents d’enfants atteints de dermatite atopique

International audienc

Perception de la sévérité clinique de la dermatite atopique chez l’enfant : comparaison entre l’évaluation des patients et celle des parents

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Childhood chronic prurigo: Interest in patch tests and delayed-reading skin prick tests to environmental allergens

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Burden of Inherited Ichthyosis: A French National Survey

International audienceModerate to severe ichthyosis is known to have a significant impact on quality of life. A French national survey was performed to describe in more detail how ichthyosis impacts the patients' lives. A questionnaire specifically dedicated to ichthyosis was distributed to patients followed in hospital expert centres or members of the French association of patients. A total of 241 questionnaires were completed and returned (response ratio: 29% for children and 71% for adults). A negative impact of ichthyosis was obvious in terms of domestic life (skin care, housework, clothing, etc.), educational/professional lives (rejections by other children, workplace discrimination, absenteeism, etc) and for leisures/sports activities. The patient's economical resources were also heavily impacted by ichthyosis with important out-of-pocket expenses