Beneficial Effects of Mifepristone Treatment in Patients with Breast Cancer Selected by the Progesterone Receptor Isoform Ratio: Results from the MIPRA Trial

Purpose: Preclinical data suggest that antiprogestins inhibit the growth of luminal breast carcinomas that express higher levels of progesterone receptor isoform A (PRA) than isoform B (PRB). Thus, we designed a pre-surgical window of opportunity trial to determine the therapeutic effects of mifepristone in patients with breast cancer based on their high PRA/PRB isoform ratio (MIPRA; NCT02651844).Patients and methods: Twenty patients with luminal breast carcinomas with PRA/PRB>1.5 (determined by western blots), and PR ≥50%, naive from previous treatment, were included for mifepristone treatment (200 mg/day p.o.; 14 days). Core needle biopsies (CNB) and surgical samples were formalin-fixed for immunohistochemical studies, while others were snap-frozen to perform RNA-Seq, proteomics, and/or western blot studies. Plasma mifepristone levels were determined using mass spectrometry. The primary endpoint was the comparison of Ki67 expression pre- and post-treatment.Results: A 49.62% decrease in Ki67 staining was observed in all surgical specimens compared to baseline (p=0.0003). Using the prespecified response parameter (30% relative reduction), we identified 14/20 responders. Mifepristone induced an increase in tumor-infiltrating lymphocytes, a decrease in hormone receptor and pSer118ER expression, and an increase in calregulin, p21, p15, and activated caspase3 expression. RNA-Seq and proteomics studies identified downregulated pathways related to cell proliferation and upregulated pathways related to immune bioprocesses and extracellular matrix remodeling.Conclusions: Our results support the use of mifepristone in patients with luminal breast cancer with high PRA/PRB ratios. The combined effects of mifepristone and estrogen receptor modulators warrant clinical evaluation to improve endocrine treatment responsiveness in these patients.Fil: Elia, Andres Maximiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Saldain, Leo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Vanzulli, Silvia. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Helguero, Luisa Alejandra. Universidade de Aveiro; PortugalFil: Lamb, Caroline Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Fabris, Victoria Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pataccini, Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Martínez Vazquez, Paula. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Burruchaga, Javier. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Caillet Bois, Ines. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Spengler, EunicE. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Acosta Haab, Gabriela. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Liguori, Marcos Daniel. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Castets, Alejandra. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Lovisi, Silvia. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Abascal, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Novaro, Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sánchez, Jana. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; EspañaFil: Muñoz, Javier. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; EspañaFil: Belizán, José M.. Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; ArgentinaFil: Gass, Hugo Daniel. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Rojas, Paola Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lanari, Claudia Lee Malvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Increased androgen receptor expression in estrogen receptor-positive/progesterone receptor-negative breast cancer

Purpose Expression of estrogen receptor alpha (ER) and/or progesterone receptor (PR) defnes luminal breast cancer. Even though androgen (AR) and glucocorticoid receptors (GR) are highly expressed in luminal breast cancers, prognostic value remains uncertain and concomitant expression of these four hormone receptors is still unexplored. Methods Here, we evaluated ER, PR, AR, and GR expression, using immunohistochemistry, in a cohort of 169 breast cancer patients and correlated these fndings with clinical and pathological parameters. Results We found that AR is more frequently expressed and at higher levels in the ER+PR− subset compared to ER+PR+ tumors. There were no signifcant diferences in GR expression between tumor subsets. Moreover, most luminal tumors also expressed either AR or GR and most basal tumors were also negative for AR and GR. Conclusion These data suggest that targeting AR in ER+PR− tumors may represent a promising therapeutic alternative in hormonal refractory tumors.Fil: García, Ximena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Elía, Andrés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Galizzi, Lucrecia. Universidad Austral. Hospital Universitario Austral.; ArgentinaFil: May, María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Spengler, Eunice. Hospital Zonal de Agudos Magdalena V. de Martinez; ArgentinaFil: Martínez Vázquez, Paula. Hospital Zonal de Agudos Magdalena V. de Martinez; ArgentinaFil: Burruchaga, Javier. Hospital Zonal de Agudos Magdalena V. de Martinez; ArgentinaFil: Gass, Hugo Daniel. Hospital Zonal de Agudos Magdalena V. de Martinez; ArgentinaFil: Lanari, Claudia Lee Malvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lamb, Caroline Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Steroid profile in patients with breast cancer and in mice treated with mifepristone

Progesterone receptors (PRs) are biomarkers used as prognostic and predictive factors in breast cancer, but they are still not used as therapeutic targets. We have proposed that the ratio between PR isoforms A and B (PRA and PRB) predicts antiprogestin responsiveness. The MIPRA trial confirmed the benefit of 200 mg mifepristone, administered to patients with tumors with a high PRA/PRB ratio, but dose-ranging has not been conducted. The aim of this study was to establish the plasma mifepristone levels of patients from the MIPRA trial, along with the resultant steroid profiles, and compare these with those observed in mifepristone-treated mice using therapeutic schemes able to induce the regression of experimental mammary carcinomas with high PRA/PRB ratios: 6 mg pellets implanted subcutaneously, or daily doses of 12 mg/kg body weight. The plasma levels of mifepristone and other 19 plasma steroids were measured by liquid chromatography–tandem mass spectometry. In mifepristone-treated mice, plasma levels were lower than those registered in mifepristone-treated patients (i.e. day 7 after treatment initiation, pellet-treated mice: 8.4 ± 3.9 ng/mL; mifepristone-treated patients: 300.3 ± 31.7 ng/mL (mean ± s.d.; P < 0.001)). The increase in corticoid related steroids observed in patients was not observed in mifepristone-treated mice. The increase in progesterone levels was the most significant side effect detected in mifepristone-treated mice after 14 or 21 days of treatment, probably due to an ovarian compensatory effect not observed in postmenopausal patients. We conclude that in future clinical trials using mifepristone, the possibility of lowering the standard daily dose of 200 mg should be considered.Fil: Elia, Andres Maximiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Saldain, Leo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lovisi, Silvia. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Martínez Vazquez, Paula. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Burruchaga, Javier. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Lamb, Caroline Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Luthy, Isabel Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Diez, Federico. University of Edinburgh; Reino UnidoFil: Homer, Natalie Z.. University of Edinburgh; Reino UnidoFil: Andrew, Ruth. University of Edinburgh; Reino UnidoFil: Rojas, Paola Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lanari, Claudia Lee Malvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Progesterone receptor isoform ratio dictates antiprogestin/progestin effects on breast cancer growth and metastases: A role for NDRG1

Progesterone receptors (PRs) ligands are being tested in luminal breast cancer. There are mainly two PR isoforms, PRA and PRB, and their ratio (PRA/PRB) may be predictive of antiprogestin response. Our aim was to investigate: the impact of the PR isoform ratio on metastatic behaviour, the PR isoform ratio in paired primary tumours and lymph node metastases (LNM) and, the effect of antiprogestin/progestins on metastatic growth. Using murine and human metastatic models, we demonstrated that tumours with PRB > PRA (PRB-H) have a higher proliferation index but less metastatic ability than those with PRA > PRB (PRA-H). Antiprogestins and progestins inhibited metastatic burden in PRA-H and PRB-H models, respectively. In breast cancer samples, LNM retained the same PRA/PRB ratio as their matched primary tumours. Moreover, PRA-H LNM expressed higher total PR levels than the primary tumours. The expression of NDRG1, a metastasis suppressor protein, was higher in PRB-H compared to PRA-H tumours and was inversely regulated by antiprogestins/progestins. The binding of the corepressor SMRT at the progesterone responsive elements of the NDRG1 regulatory sequences, together with PRA, impeded its expression in PRA-H cells. Antiprogestins modulate the interplay between SMRT and AIB1 recruitment in PRA-H or PRB-H contexts regulating NDRG1 expression and thus, metastasis. In conclusion, we provide a mechanistic interpretation to explain the differential role of PR isoforms in metastatic growth and highlight the therapeutic benefit of using antiprogestins in PRA-H tumours. The therapeutic effect of progestins in PRB-H tumours is suggested.Fil: Abascal, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Elia, Andres Maximiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Alvarez, Michelle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Pataccini, Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sequeira, Gonzalo Ricardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Hospital Dr. Arturo Oñativia - Salta Capital.; ArgentinaFil: Riggio, Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Figueroa, Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lamb, Caroline Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rojas, Paola Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Spengler, Eunice. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Martínez Vazquez, Paula. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Burruchaga, Javier. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Liguori, Marcos Daniel. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Zonal General de Agudos Magdalena Villegas de Martinez.; ArgentinaFil: Sahores, Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Wargon, Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Molinolo, Alfredo. University of California San Diego Health. Moores Cancer Center; Estados UnidosFil: Hewitt, Stephen M.. Public Health Service. National Insitute of Health. National Cancer Institute; Estados UnidosFil: Lombes, Marc. Inserm; Francia. Université Paris Sud; FranciaFil: Sartorius, Carol. University Of Colorado Anschutz Medical Campus.; Estados UnidosFil: Vanzulli, Silvia. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Giulianelli, Sebastián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Centro Nacional Patagónico. Instituto de Biología de Organismos Marinos; ArgentinaFil: Lanari, Claudia Lee Malvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin