Screening and identification of metacaspase inhibitors: Evaluation of inhibition mechanism and trypanocidal activity

A common strategy to identify new antiparasitic agents is the targeting of proteases, due to their essential contributions to parasite growth and development. Metacaspases (MCAs) are cysteine proteases present in fungi, protozoa, and plants. These enzymes, which are associated with crucial cellular events in trypanosomes, are absent in the human host, thus arising as attractive drug targets. To find new MCA inhibitors with trypanocidal activity, we adapted a continuous fluorescence enzymatic assay to a medium-throughput format and carried out screening of different compound collections, followed by the construction of dose-response curves for the most promising hits. We used MCA5 from Trypanosoma brucei (TbMCA5) as a model for the identification of inhibitors from the GlaxoSmithKline HAT and CHAGAS chemical boxes. We also assessed a third collection of nine compounds from the Maybridge database that had been identified by virtual screening as potential inhibitors of the cysteine peptidase falcipain-2 (clan CA) from Plasmodium falciparum. Compound HTS01959 (from the Maybridge collection) was the most potent inhibitor, with a 50% inhibitory concentration (IC50) of 14.39mM; it also inhibited other MCAs from T. brucei and Trypanosoma cruzi (TbMCA2, 4.14mM; TbMCA3, 5.04mM; TcMCA5, 151mM). HTS01959 behaved as a reversible, slow-binding, and noncompetitive inhibitor of TbMCA2, with a mechanism of action that included redox components. Importantly, HTS01959 displayed trypanocidal activity against bloodstream forms of T. brucei and trypomastigote forms of T. cruzi, without cytotoxic effects on Vero cells. Thus, HTS01959 is a promising starting point to develop more specific and potent chemical structures to target MCAs.Fil: Perez, Brian Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Bouvier, León Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Cazzulo, Juan Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Agüero, Fernan Gonzalo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Salas Sarduy, Emir. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Alvarez, Vanina Eder. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentin

Imaging the Earth's Interior: the Angular Distribution of Terrestrial Neutrinos

Decays of radionuclides throughout the Earth's interior produce geothermal heat, but also are a source of antineutrinos. The (angle-integrated) geoneutrino flux places an integral constraint on the terrestrial radionuclide distribution. In this paper, we calculate the angular distribution of geoneutrinos, which opens a window on the differential radionuclide distribution. We develop the general formalism for the neutrino angular distribution, and we present the inverse transformation which recovers the terrestrial radioisotope distribution given a measurement of the neutrino angular distribution. Thus, geoneutrinos not only allow a means to image the Earth's interior, but offering a direct measure of the radioactive Earth, both (1) revealing the Earth's inner structure as probed by radionuclides, and (2) allowing for a complete determination of the radioactive heat generation as a function of radius. We present the geoneutrino angular distribution for the favored Earth model which has been used to calculate geoneutrino flux. In this model the neutrino generation is dominated by decays in the Earth's mantle and crust; this leads to a very ``peripheral'' angular distribution, in which 2/3 of the neutrinos come from angles > 60 degrees away from the downward vertical. We note the possibility of that the Earth's core contains potassium; different geophysical predictions lead to strongly varying, and hence distinguishable, central intensities (< 30 degrees from the downward vertical). Other uncertainties in the models, and prospects for observation of the geoneutrino angular distribution, are briefly discussed. We conclude by urging the development and construction of antineutrino experiments with angular sensitivity. (Abstract abridged.)Comment: 25 pages, RevTeX, 7 figures. Comments welcom

A Letter of Intent to Install a milli-charged Particle Detector at LHC P5

In this LOI we propose a dedicated experiment that would detect "milli-charged" particles produced by pp collisions at LHC Point 5. The experiment would be installed during LS2 in the vestigial drainage gallery above UXC and would not interfere with CMS operations. With 300 fb$^{-1}$ of integrated luminosity, sensitivity to a particle with charge $\mathcal{O}(10^{-3})~e$ can be achieved for masses of $\mathcal{O}(1)$ GeV, and charge $\mathcal{O}(10^{-2})~e$ for masses of $\mathcal{O}(10)$ GeV, greatly extending the parameter space explored for particles with small charge and masses above 100 MeV.Comment: 19 pages, 7 figure

Línea de consumo base de electricidad en edificios administrativos municipales en El Salvador

La energía eléctrica como fuente de suministro, juega un papel importante en la realización de las actividades diarias humanas, el presente estudio se enfoca en el análisis del consumo energético en edificios administrativos públicos, concretamente edificios administrativos municipales. Es importante la organización de las instituciones para la implementación de acciones que permitan administrar de una manera eficiente el consumo energético, en dicha organización se debe tener una participación integral de todas las partes involucradas de la institución, jugando un papel importante la alta gerencia en la implementación de lineamientos encaminados a una adecuada gestión energética. Se establece una línea base del consumo energético para edificios administrativos municipales en El Salvador, con el fin de recolectar y procesar la información para conocer la evolución del consumo a través del tiempo, y las emisiones de CO2 que se generan a partir de este consumo. Los indicadores de desempeño energético se pueden aplicar a nivel de sistemas, instalaciones, procesos o equipos para proporcionar varios niveles de enfoque. Según la familia de normas ISO 50000 se establece a los indicadores energéticos como medida del desempeño energético, en donde cada institución debe definirlos de acuerdo con su realidad operativa además de plantear el indicador que mejor se adecúe a sus requerimientos. En el presente estudio, por la naturaleza de operación de las alcaldías, se han definido los indicadores en términos de consumo versus área, consumo versus personas, además de representar el equivalente en emisiones de CO2 para esos consumos. Para establecer una muestra representativa a nivel nacional, con respecto a edificios administrativos municipales, y con ello tener un número adecuado de participación, se ha realizado un cálculo de muestreo aleatorio estratificado, para el cual se determinó que la cantidad mínima edificios para lograr una buena representación es de 24, al realizar las gestiones pertinentes para obtener los datos necesarios para llevar a cabo la investigación, se alcanzó un total de 28 alcaldías superando de esta manera el número mínimo, y logrando una buena muestra representativa. Al realizar la memoria de cálculo y analizar los datos obtenidos, tomando en cuenta diversos factores como lo son la ubicación de las municipalidades, el tamaño de los edificios, la cantidad de personas que laboran en ellos, la zona climática (zona térmica), entre otros elementos influyentes. Se ha creado una referencia de indicadores de desempeño energético a nivel nacional de edificios administrativos municipales, basada en la muestra antes descrita, la cual se denomina Benchmark, donde se realiza una comparativa de rendimiento energético para determinado periodo de tiempo, en el cual se analizan patrones de consumo energético y de emisiones de CO2. Se ha determinado que, para los 28 edificios analizados, el que presenta el mayor consumo en promedio anual, es la municipalidad de Quezaltepeque, con 142,276 kWh y el de menor consumo en promedio anual es la municipalidad de Citalá con 14,107 kWh; todos los indicadores analizados están directamente relacionados con el consumo energético. Para el caso de las emisiones de CO2, son directamente proporcionales al consumo energético y en cuanto al consumo de energía por área de los edificios, la municipalidad con mayor índice anual es Tejutla con 120.23 kWh/m2, la alcaldía de Armenia presenta el menor índice anual con 10.76 kWh/m

HIV risk behavior profiles among men who have sex with men interested in donating blood: Findings from the Assessing Donor Variability and New Concepts in Eligibility study.

BACKGROUND: Individual risk assessment allows donors to be evaluated based on their own behaviors. Study objectives were to assess human immunodeficiency virus (HIV) risk behaviors in men who have sex with men (MSM) and estimate the proportion of the study population who would not be deferred for higher risk HIV sexual behaviors. STUDY DESIGN AND METHODS: Cross-sectional survey and biomarker assessment were conducted in eight U.S. cities. Participants were sexually active MSM interested in blood donation aged 18-39 years, assigned male sex at birth. Participants completed surveys during two study visits to define eligibility, and self-reported sexual and HIV prevention behaviors. Blood was drawn at study visit 1 and tested for HIV and the presence of tenofovir, one of the drugs in oral HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP). Associations were assessed between HIV infection status or HIV PrEP use and behaviors, including sex partners, new partners, and anal sex. RESULTS: A total of 1566 MSM completed the visit 1 questionnaire and blood draw and 1197 completed the visit 2 questionnaire. Among 1562 persons without HIV, 789 (50.4%) were not taking PrEP. Of those not taking PrEP, 66.2% reported one sexual partner or no anal sex and 69% reported no new sexual partners or no anal sex with a new partner in the past 3 months. CONCLUSION: The study found that questions were able to identify sexually active, HIV-negative MSM who report lower risk sexual behaviors. About a quarter of enrolled study participants would be potentially eligible blood donors using individual risk assessment questions