The emerging role of nerves and glia in colorectal cancer

The role of the nervous system as a contributor in the tumor microenvironment has been recognized in different cancer types, including colorectal cancer (CRC). The gastrointestinal tract is a highly innervated organ system, which is not only innervated by the autonomic nervous system, but also contains an extensive nervous system of its own; the enteric nervous system (ENS). The ENS is important for gut function and homeostasis by regulating processes such as fluid absorption, blood flow, and gut motility. Dysfunction of the ENS has been linked with multiple gastrointestinal

In vivo transplantation of enteric neural crest cells into mouse gut; Engraftment, functional integration and long-term safety

Objectives: Enteric neuropathies are severe gastrointestinal disorders with unsatisfactory outcomes. We aimed to investigate the potential of enteric neural stem cell therapy approaches for such disorders by transplanting mouse enteric neural crest cells (ENCCs) into ganglionic and aganglionic mouse gut in vivo and analysing functional integration and long-term safety. Design: Neurospheres gene

Chronic intra-uterine Ureaplasma parvum infection induces injury of the enteric nervous system in ovine fetuses

Background: Chorioamnionitis, inflammation of the fetal membranes during pregnancy, is often caused by intra-amniotic (IA) infection with single or multiple microbes. Chorioamnionitis can be either acute or chronic, and is associated with adverse postnatal outcomes of the intestine, including necrotizing enterocolitis (NEC). Neonates with NEC have structural and functional damage to the intestinal mucosa and the enteric nervous system (ENS), with loss of enteric neurons and glial cells. Yet, the impact of acute, chronic or repetitive antenatal inflammatory stimuli on the development of the intestinal mucosa and ENS has not been studied. The aim of this study is therefore to investigate the effect of acute, chronic and repetitive microbial exposure on the intestinal mucosa, submucosa and ENS in premature lambs. Materials and Methods: A sheep model of pregnancy was used in which the ileal mucosa, submucosa and ENS were assessed following IA exposure to lipopolysaccharide (LPS) for 2 or 7 days (acute), Ureaplasma parvum (UP) for 42 days (chronic) or repetitive microbial exposure (42 days UP with 2 or 7 days LPS). Results: IA LPS exposure for 7 days or IA UP exposure for 42 days caused intestinal injury and inflammation in the mucosal and submucosal layer of the gut. Repetitive microbial exposure did not further aggravate injury of the terminal ileum. Chronic IA UP exposure caused significant structural ENS alterations characterized by loss of PGP9.5 and S100β immunoreactivity whereas these changes were not found after re-exposure of chronic UP-exposed fetuses to LPS for 2 or 7 days. Conclusion: The in utero loss of PGP9.5 and S100β immunoreactivity following chronic UP exposure corresponds with intestinal changes in neonates with NEC, and may therefore form a novel mechanistic explanation for the association of chorioamnionitis and NEC

Tuning the activity of the enteric nervous system, a role for both endogenous and exogenous mediators

Om de verschillende gastro-intestinale functies min of meer onafhankelijk van het centraal zenuwstelsel te kunnen coördineren bezit ons spijsverteringskanaal een eigen bezenuwing. Dit enterisch zenuwstelsel (EZS) is gelegen in de darmwand en bevat verschillende types enterische zenuwcellen die georganiseerd zijn in speciale circuits. Klassiek gezien, worden deze netwerken geactiveerd via het prikkelen van intrinsieke sensorische neuronen die de zogenoemde intestinale reflex starten en zodoende de typische motiliteitspatronen initiëren. Recent onderzoek geeft echter aan dat enterische neuronale circuits multifunctionele netwerken zijn die naast input van intrinsiek sensorische neuronen ook nog andere informatie ontvangen. De output van deze circuits blijkt bovendien grotendeels bepaald te worden door het geïntegreerde activiteitsniveau van verschillende populaties enterische neuronen die communiceren via multi-synaptische contacten. Onze hypothese was dan ook dat het moduleren van courante netwerk activiteit en synaptische communicatie door zowel endogene als exogene mediatoren een belangrijke rol speelt in het bepalen van de output van het EZS. Met behulp van beeldvorming van intracellulaire Ca2+ huishouding en synaptische activiteit in enterische neuronen, konden we aantonen dat zowel intrinsieke als extrinsieke mediatoren het potentieel hebben om het activiteitsniveau van het EZS te beïnvloeden. We vonden dat de bezenuwing van ons spijsverteringsstelsel een endogeen cannabinoid systeem bevat dat het activiteitsniveau van het enterisch zenuwstelsel mee helpt bepalen. Verder stelden we vast dat de neuronale groeifactor brain-derived neurotrophic factor in tegenstelling tot zenuwcellen van de hippocampus, enterische neuronen niet direct activeert, maar eerder de signaaloverdracht tussen enterische neuronen onderling bevordert. Het lijkt daarom aannemelijk dat deze modulerende effecten de oorzaak zijn van het stimulerend effect op gastro-intestinale motiliteit. Naast intrinsieke mediatoren, kunnen ook stoffen afkomstig van planten, die mogelijk werken door het activeren van TRP kanalen, invloed hebben op enterische zenuw activiteit. Van bepaalde bestanddelen die aanwezig zijn in onze voeding, zoals menthol, is het immers geweten dat ze gastro-intestinale motiliteit beïnvloeden. Onze data geven aan dat het effect van zulke stoffen op enterische zenuwcellen en synaptische transmissie misschien wel één van de onderliggende mechanismen zou kunnen zijn. We concluderen dat de regulatie van EZS activiteit door zowel endogene als exogene mediatoren de uiteindelijke output van het enterische zenuwstelsel sterk kan bepalen. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of dergelijke mechanismen een gelijkaardige rol spelen in de humane gastro-intestinale fysiologie en of het interfereren met deze mechanismen kan gebruikt worden voor therapeutische doeleinden.status: publishe

Optogenetic and chemogenetic techniques for neurogastroenterology

Optogenetics and chemogenetics comprise a wide variety of applications in which genetically encoded actuators and indicators are used to modulate and monitor activity with high cellular specificity. Over the past 10 years, development of these genetically encoded tools has contributed tremendously to our understanding of integrated physiology. In concert with the continued refinement of probes, strategies to target transgene expression to specific cell types have also made much progress in the past 20 years. In addition, the successful implementation of optogenetic and chemogenetic techniques thrives thanks to ongoing advances in live imaging microscopy and optical technology. Although innovation of optogenetic and chemogenetic methods has been primarily driven by researchers studying the central nervous system, these techniques also hold great promise to boost research in neurogastroenterology. In this Review, we describe the different classes of tools that are currently available and give an overview of the strategies to target them to specific cell types in the gut wall. We discuss the possibilities and limitations of optogenetic and chemogenetic technology in the gut and provide an overview of their current use, with a focus on the enteric nervous system. Furthermore, we suggest some experiments that can advance our understanding of how the intrinsic and extrinsic neural networks of the gut control gastrointestinal function.status: publishe