Diseño racional aplicado a la optimización de la actividad antiespasmódica de derivados de la bencidrilamina

Aunque en algunos casos el descubrimiento de una nueva droga puede provenir de un resultado azaroso, el diseño de una nueva estructura química que responda a una actividad deseada ha demostrado la necesidad de un trabajo metódico, del cual no pueden excluirse conocimientos básicos de síntesis orgánica, relaciones fisicoquímicas y consideraciones estadísticas, resultando además imprescindible el conocimiento de los mecanismos de acción asociados a las distintas actividades biológicas. De este último conocimiento podría prepostularse, ya desde el inicio de la investigación, la importancia de los efectos hidrofóbicos en la determinación de la actividad, dada la característica interacción lipídica de los antagonistas no competitivos. Luego del análisis de la serie se concluye que el efecto hidrofóbico participa en la descripción de la interacción de los derivados de la Bencidrilamina en el sitio receptor, sin ser, de ninguna manera, el único efecto que condiciona ésta, según lo manifiesta el cálculo químico-cuántico al destacar la importancia de los efectos electrónicos y la porción descendente de la curva bilineal que esboza el aporte simultáneo de efectos esféricos a la determinación de la actividad medida. La fuerza de estos efectos esféricos se manifiesta principalmente en los requerimientos estructurales necesarios para el logro de la conformación adecuada para una interacción efectiva modelo abierto-modelo cerrado receptor. La comparación confirma la importancia de la con el sitio existencia de esta conformación. Para la serie de compuestos analizada no se puede enfatizar la mayor importancia de alguno de los efectos discutidos frente a otro en la definición de su actividad. No se puede asociar, en consecuencia, la interacción que conduce a la manifestación de actividad a una interacción hidrofóbica (dependiente de la naturaleza química de las sustancias) o electrónica (dependiente de la distribución electrónica de quienes interactúan). Ambos efectos están presentes, condicionados en su eficiencia por requerimientos estructurales, cuantificables a través de parámetros esféricos.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la Biblioteca Central de la Facultad de Ciencias Exactas (UNLP).Facultad de Ciencias Exacta

Diseño racional aplicado a la optimización de la actividad antiespasmódica de derivados de la bencidrilamina

Aunque en algunos casos el descubrimiento de una nueva droga puede provenir de un resultado azaroso, el diseño de una nueva estructura química que responda a una actividad deseada ha demostrado la necesidad de un trabajo metódico, del cual no pueden excluirse conocimientos básicos de síntesis orgánica, relaciones fisicoquímicas y consideraciones estadísticas, resultando además imprescindible el conocimiento de los mecanismos de acción asociados a las distintas actividades biológicas. De este último conocimiento podría prepostularse, ya desde el inicio de la investigación, la importancia de los efectos hidrofóbicos en la determinación de la actividad, dada la característica interacción lipídica de los antagonistas no competitivos. Luego del análisis de la serie se concluye que el efecto hidrofóbico participa en la descripción de la interacción de los derivados de la Bencidrilamina en el sitio receptor, sin ser, de ninguna manera, el único efecto que condiciona ésta, según lo manifiesta el cálculo químico-cuántico al destacar la importancia de los efectos electrónicos y la porción descendente de la curva bilineal que esboza el aporte simultáneo de efectos esféricos a la determinación de la actividad medida. La fuerza de estos efectos esféricos se manifiesta principalmente en los requerimientos estructurales necesarios para el logro de la conformación adecuada para una interacción efectiva modelo abierto-modelo cerrado receptor. La comparación confirma la importancia de la con el sitio existencia de esta conformación. Para la serie de compuestos analizada no se puede enfatizar la mayor importancia de alguno de los efectos discutidos frente a otro en la definición de su actividad. No se puede asociar, en consecuencia, la interacción que conduce a la manifestación de actividad a una interacción hidrofóbica (dependiente de la naturaleza química de las sustancias) o electrónica (dependiente de la distribución electrónica de quienes interactúan). Ambos efectos están presentes, condicionados en su eficiencia por requerimientos estructurales, cuantificables a través de parámetros esféricos.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la Biblioteca Central de la Facultad de Ciencias Exactas (UNLP).Facultad de Ciencias Exacta

Docking Applied to the Study of Inhibitors of c-Met Kinase

Quinoxaline derivatives were studied as inhibitors of c-Met kinase, a receptor associated with high tumor grade and poor prognosis in a number of human cancers. In this paper we used docking methodologies to predict the binding conformation of a set of quinoxalines and to explain the differences of biological activities previously reported.Facultad de Ciencias Exacta

Docking Applied to the Study of Inhibitors of c-Met Kinase

Quinoxaline derivatives were studied as inhibitors of c-Met kinase, a receptor associated with high tumor grade and poor prognosis in a number of human cancers. In this paper we used docking methodologies to predict the binding conformation of a set of quinoxalines and to explain the differences of biological activities previously reported.Facultad de Ciencias Exacta

Docking Applied to the Study of Inhibitors of c-Met Kinase

Quinoxaline derivatives were studied as inhibitors of c-Met kinase, a receptor associated with high tumor grade and poor prognosis in a number of human cancers. In this paper we used docking methodologies to predict the binding conformation of a set of quinoxalines and to explain the differences of biological activities previously reported.Facultad de Ciencias Exacta

Application of linear discriminant analysis in the virtual screening of antichagasic drugs through trypanothione reductase inhibition

We have performed virtual screening to identify new lead trypanothione reductase inhibitor (TRI) compounds, enzyme present in Tripanozoma cruzi, the agent responsible of Chagas disease. From a training set of 58 compounds, linear discriminant analysis (LDA) was performed using 2D and 3D descriptors as discriminating variables in order to find out which function of descriptors characterizes the active TRI. The values of the statistical parameters F - Snedecor and Wilk's λ for the discriminant function (DF) showed good statistical significance, as long as the rate of success in the prediction for both the training and the test set: 91.38% and 88.63%, in that order. Internal validation through the Leave — Group — Out methodology was performed with good results, assuring the stability of the DF. Afterwards, the DF was applied in virtual screening of 422,367 compounds. The optimum range of values of octanol — water partition coefficient for a compound to develop trypanothione reductase inhibition was applied as a second filtering criteria. 739 structurally heterogeneous drugs of the virtual library were selected as promissory TRI.Facultad de Ciencias Exacta

Pharmacophore model for antiepileptic drugs acting on sodium channels

Fifteen antiepileptic drugs (AED), active against the maximal electroshock seizure test and able to block the neuronal voltage-dependent sodium channel, have been studied by means of a similarity analysis. Structural and electronic, quantum chemically derived characteristics are compared. Rigid analogs are included, because of the flexibility of some structures, in order to discern the conformational requirements associated with these ligands in the moment of the interaction. An inactive compound (ethosuximide) helps in the definition of the structural factors that are important for the activity. We propose a pharmacophore model that, giving an interpretation of the biological activity, allows the design of new AED with a well-defined mechanism of interaction.Facultad de Ciencias ExactasCentro de Química Inorgánic

Kinetic study of benzyl sulfamide synthesis by thermolysis of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbolyl) sulfamide

In this investigation, a kinetic study of the thermolysis of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbonyl) sulfamide to yield benzylsulfamide in an efficient manner was performed. The thermolysis reaction was monitored in helium flow by thermogravimetry at different heating rates between 0.2 and 10 oC/min. The activation energy value was obtained from the Kissinger-Akahira-Sunose isoconversional method and theoretical calculations (from Transition State Theory). The reaction model of the process was studied by means of the master-plot method. Results obtained from experiments of thermolysis performed under the melting point temperature of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbonyl) sulfamide fit with an Avrami-Erofeev model whereas data found for experiments at higher temperatures fit with first order model. Isothermal experiments were simulated at 115, 120 and 130 oC using the model-free method, employing only the activation energy value

Synthesis of anticonvulsant sulfamides: theoretical study of the related mechanism

A theoretical study of the mechanisms associated with the synthesis of anticonvulsant symmetric N,N’-substituted sulfamides is presented. Two possible synthetic routes are compared, which mainly differ in the use of pyridine as a nucleophilic agent in the reaction mechanism. Geometry optimization techniques and transition-state detection at the B3LYP/6-31G** level, modeling the solvent by means of an isodensity polarizable continuum approach, allow the most suitable method for the experimental process to be discerned.Facultad de Ciencias Exacta

Kinetic study of benzyl sulfamide synthesis by thermolysis of N‐(benzyl)‐N´‐(tert butoxycarbolyl) sulfamide

In this investigation, a kinetic study of the thermolysis of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbonyl) sulfamide to yield benzylsulfamide in an efficient manner was performed. The thermolysis reaction was monitored in helium flow by thermogravimetry at different heating rates between 0.2 and 10 oC/min. The activation energy value was obtained from the Kissinger-Akahira-Sunose isoconversional method and theoretical calculations (from Transition State Theory). The reaction model of the process was studied by means of the master-plot method. Results obtained from experiments of thermolysis performed under the melting point temperature of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbonyl) sulfamide fit with an Avrami-Erofeev model whereas data found for experiments at higher temperatures fit with first order model. Isothermal experiments were simulated at 115, 120 and 130 oC using the model-free method, employing only the activation energy value.Facultad de Ciencias Exacta