The Fate of Massive Closed Strings

We calculate the semi-inclusive decay rate of an average string state with toroidal compactification in the the superstring theory. We also apply this calculation to a brane-inflation model in a warped geometry and find that the decay rate is greatly suppressed if the final strings are both massive and enhanced for massless radiation.Comment: 4 pages, to appear in the proceeding of PASCOS 2005, Gyeongju, Korea, May 30-June 4, 200

Dynamic Modeling of the PI3K/Akt Signal Transduction Pathway to Dissect the Distinct Cell Fate Decisions Triggered by PI3K/Akt Signaling in Hematopoietic System

Eine zentrale Frage in der Zellbiologie ist, wie eine bestimmte Signalkaskade unterschiedliche zelluläre Effekte auslösen kann. Der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Akt Signalweg vermittelt die Wirkung einer Vielzahl extrazellulärer Signale, die in verschiedenen zellulären Prozessen wie Zellzyklusprogression, Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellüberleben eine Rolle spielen. Um zu untersuchen, wie die Akt-Signalverarbeitung das Schicksal einer Zelle bestimmen kann, wurde ein datenbasiertes mathematisches Modell des Erythropoetin-induzierten PI3K/Akt Signalweges in primären erythroiden Vorläuferzellen (colony-forming unit erythroid stage, CFU-E) und in der murinen BaF3-EpoR Zelllinie etabliert. Die Modellparameter wurden durch experimentell gemessene Konzentrationen der Signalwegskomponenten festgelegt beziehungsweise mittels Daten über die Aktivierungsdynamik von Akt unter unterschiedlichen Bedingungen geschätzt. Mit Hilfe des mathematischen Modells wurde die Stöchiometrie der Signalwegskomponenten als die wesentliche Ursache für die Zelltyp-spezifische Aktivierung von Akt identifiziert. Modellanalysen machten deutlich, dass die negativen Regulatoren PTEN und SHIP1 sowie die Isoformen des Gerüstproteins Gab die Aktivierungskinetik von Akt in den untersuchten hematopoietischen Zelltypen unterschiedlich beeinflussen. Durch eine quantitative Verknüpfung des Akt-Signals mit der Zellvermehrung konnte gezeigt werden, dass Akt-Aktivierung notwendig, aber nicht ausreichend ist, um die Zellvermehrung in den beiden Zelltypen vorherzusagen. Weitere Experimente verdeutlichten, dass Akt Zellwachstum und Zellzyklusprogression kontextspezifisch reguliert. In CFU-E-Zellen war das durch mTOR und GSK3 vermittelte Zellwachstum abhängig von Akt. In BaF3-EpoR-Zellen kontrollierte Akt die Aktivierung der mTOR-Kaskade jedoch nur teilweise, während die GSK3-Phosphorylierung unabhängig von Akt war. Zudem wurde der PI3K/Akt Signalweg als der Hauptweg für die Zellzyklusprogression in CFU-E-Zellen identifiziert, nicht jedoch in BaF3-EpoR-Zellen. In CFU-E-Zellen induzierte die Überexpression von PTEN einen Zellzyklus-Stopp in der G1-Phase, was mit erhöhten mRNA-Mengen der Zellzyklusinhibitoren p27kip1 und CyclinG2 korrelierte. Zusammenfassend ermöglichte die dynamische Modellierung des PI3K/Akt Signalweges einen Einblick in die quantitativen Mechanismen, durch welche die kontextabhängige Akt-Signaltransduktion mit Zellwachstum und Zellzyklusprogression gekoppelt sind. Die Menge der negativen Regulatoren PTEN und SHIP1 sowie die spezifische PI3K Aktivierung über die Gab-Isoformen führte zu einer Zelltyp-spezifischen Akt-Phosphorylierung. In primären CFU-E-Zellen unterdrückte der Tumorsupressor PTEN die Zellproliferation erheblich durch Koordination von Zellwachstum und Zellzyklus. In BaF3-EpoR-Zellen hingegen vermittelte PTEN nur eine schwache Inhibition des Zellwachstums, während die Zellzyklusprogression sich PTEN/Akt-unabhängig zeigte. Viele der Komponenten des PI3K/Akt Signalweges wurden mittlerweile in einer Vielzahl von humanen Krebsarten als mutiert oder in ihrer Menge verändert identifiziert, was die Schlüsselrolle dieses Signalweges in der zellulären Transformation verdeutlicht. Dieses mathematische Modell könnte eine Orientierung zur zielgerichteten Entwicklung effektiver therapeutischer Substanzen geben und genaue Vorhersagen über die Wirkung existierender Medikamente ermöglichen

Dihydrochalcone glycosides from Oxytropis myriophylla

Chemical investigations of the 70% alcohol extract of Oxytropis myriophylla (Pall.) DC. (Leguminosae) have afforded the new natural product neohesperidin dihydrochalcone (1) and the known phloretin-4'-O-β-D-glucopyranoside (2), which was the first reported from the genus Oxytropis. This paper reports the isolation and full spectroscopic characterization of compounds 1 and 2 by NMR, UV, IR and MS data

Identifying Key Genes and Related Molecules as Potential Biomarkers in Human Dilated Cardiomyopathy by Comprehensive Bioinformatics Analysis

Background: Dilated cardiomyopathy (DCM) is a non-ischemic heart disease that poses a substantial global health burden, but its underlying molecular mechanisms remain poorly understood. Methods: Weighted gene co-expression network analysis, differential expression analysis of genes, enriched analysis and LASSO model construction were performed in R software. miRWalk 2.0 and StarBase v2.0 were used to predict the target miRNAs and circRNAs of hub genes, respectively. Results: Four hub genes ( COL3A1, COL1A2, LUM and THBS4 ) were identified, which were significantly enriched in fibrosis pathways, including extracellular matrix, biological process, and the TGF beta signaling and focal adhesion pathways. The LASSO model accurately predicted the occurrence of DCM. Additionally, three miRNAs (hsa-let-7b-5p, hsa-let-7c-5p and hsa-miR-29b-3p) and 30 circRNAs (including GIT2_hsa_circRNA10114, ANKRD52_hsa_circRNA9983 and JARID2_hsa_circRNA6618) were found to be associated with DCM. Conclusion: Bioinformatics analysis identified hub genes and related molecules that may be highly associated with DCM. These findings provide insights into potential targets for improving diagnosis and pharmacological therapies to prevent DCM progression

VALIDATION OF POLYGENIC SCORE FOR BETA-BLOCKER SURVIVAL BENEFIT IN HEART FAILURE USING THE UNITED KINGDOM BIOBANK

Background: A novel polygenic response predictor (PRP) for beta blocker (BB) survival benefit in heart failure (HF) was recently described which separated European ancestry BB responders from non-responders using a score derived from 44 genetic loci. We tested whether this would replicate in the United Kingdom Biobank (UKB) dataset. Methods: UKB data pull identified patients with a HF diagnosis, genetic data and prescription data. Ejection fraction (EF) data was not available. BB exposure was quantified using BB dose and prescription frequency. The PRP was calculated using the genetic loci, weights, and cutoff value from the original description. Cox models were constructed of time to all-cause mortality adjusted for clinical risk (MAGGIC score), BB propensity score, BB exposure and BB exposure*PRP interaction. Results: Among 7502 HF patients included, 34% were women, 54% had coronary disease, 33% atrial fibrillation, 51% baseline BB usage, and 22% (n=1651) were PRP-predicted responders. Patients in the PRP responder group had strong survival benefit associated with BB exposure (HR=0.55, p=0.016), while PRP non-responders showed little BB effect (HR=0.92, p=0.466) and this difference was significant (p-interaction =0.051). Survival curves by PRP group and dichotomized BB exposure (high vs. low) are shown in the figure. Conclusion: The polygenic BB response predictor replicated in HF patients from the UKB regardless of EF. This innovative genomic medicine tool requires testing in a clinical trial