Остеосаркопения: патогенез, диагностика и возможности терапии

Osteosarcopenia was identified as a separate syndrome in 2009, and is defined as a combination of sarcopenia and osteopenia/osteoporosis. Osteosarcopenia develops mainly in old age, leads to a decrease in quality of life, an increased risk of falls and low-traumatic fractures. Patients with osteosarcopenia have worse indicators of physical functions, compared with people suffering from only one of the components of the syndrome. An important role in the osteosarcopenia prevention is played by the lifestyle of patients, Adherence to diet with the consumption of adequate amount of protein, physical activity and preventive prescription of calcium and vitamin D are important for osteosarcopenia prevention. The article summarizes data on the prevalence, pathogenesis and risk factors of osteosarcopenia, provides diagnostic criteria for the disease and discusses therapeutic approaches.Остеосаркопения, выделенная как отдельный синдром относительно недавно, в 2009 г., представляет собой сочетание саркопении и остеопении или остеопороза. Остеосаркопения развивается преимущественно в пожилом возрасте, приводит к снижению качества жизни пациентов, повышению риска падений и патологических переломов у ослабленных пациентов. При этом пациенты с остеосаркопенией имеют худшие показатели физических функций по сравнению с лицами, страдающими лишь одним из компонентов синдрома. Важную роль в профилактике остеосаркопении играют образ жизни пациентов, соблюдение режима питания с потреблением адекватного количества белка, расширение физической активности, превентивное назначение препаратов кальция и витамина D. В статье суммированы данные о распространенности, патогенезе, факторах риска остеосаркопении, приведены диагностические критерии заболевания и подробно рассмотрены направления медикаментозной терапии

МИКРОРНК И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ СТГ-ПРОДУЦИРУЮЩИХ АДЕНОМ ГИПОФИЗА

MicroRNA presents small (19–25 nucleotides long) non-coding RNA molecules which regulate gene expression on post-transcriptional level. Numerous studies revealed microRNA’s important role in physiological processes. Moreover, its aberrant expression has been described in many pathological conditions including pituitary tumors. Pituitary adenomas are benign intracranial tumors with various clinical presentations depending on the type of hormone secretion. Prediction of the pituitary adenoma aggressive level and treatment response is challenging due to the lack of reliable clinical predictors or non-invasive biomarkers. MicroRNAs in body fluids could potentially be a minimally invasive biomarker for tumor diagnosis and a predictor of treatment response and prognosis. Some studies reveal that microRNA is specific for a different pituitary adenoma subtypes. In the article, we review existing evidence on microRNA expression in GH-secreting tumors and its possible involvement in pathogenesis of somatotroph tumors. МикроРНК — это малые некодирующие молекулы РНК, состоящие из 19–25 нуклеотидов, которые осуществляют регуляцию экспрессии генов путем воздействия на матричную РНК. В настоящее время появляется все больше данных о вкладе микроРНК в патогенез различных заболеваний, особенно опухолевых. Изменения в их экспрессии отмечаются при многих патологических состояниях, а устойчивость внеклеточных микроРНК к внешним воздействиям делает их перспективными кандидатами для использования в качестве биомаркеров. Аденомы гипофиза являются частыми интракраниальными образованиями, клиническая картина которых разнообразна и зависит от гормональной активности и особенностей роста опухоли. На дооперативном этапе спрогнозировать агрессивность течения заболевания и оценить возможность применения консервативного лечения бывает тяжело в связи с отсутствием неинвазивных опухолевых биомаркеров. Опубликовано большое количество исследований, посвященных экспрессии микроРНК в аденомах гипофиза с различной гормональной активностью и их связи с патогенетическими механизмами, что отражает интерес к данной области. В данном обзоре подробно рассмотрены результаты исследований по экспрессии микроРНК в СТГ-продуцирующих аденомах гипофиза и их возможная роль в патогенезе акромегалии

Эпигенетические аспекты остеопороза

This review describes the epigenetic regulation of osteoblastogenesis and osteoclastogenesis and its future implementation in the diagnosis and treatment of osteoporosis. A considerable part of the review is dedicated to the microRNAs (miRNAs). miRNAs are small regulatory factors that regulate gene expression, by post-transcriptional regulation of genes playing an important role in numerous cellular processes, including cell differentiation and apoptosis. Recently, a number of studies have revealed that miRNAs participate in bone homeostasis and their role in the pathogenesis of osteoporosis is practically evident. In this review, we highlight the miRNAs involved in bone remodelling and their roles in osteoporosis. miRNAs are stable molecules which make them promising potential markers for bone remodeling and osteoporosis.Обсуждаются перспективы использования эпигенетических механизмов регуляции остеобласто- и остеокластогенеза в ранней диагностике и лечении остеопороза. Особое внимание уделено классу малых некодирующих регуляторных РНК — микроРНК (мкРНК), которые контролируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне, участвуя практически во всех биологических процессах в клетке, включая клеточную дифференцировку и апоптоз. Изучение роли мкРНК в регуляции костного обмена начаты относительно недавно, однако все более очевидно их участие в патогенезе остеопороза. В статье приведен профиль микроРНК, наиболее значимо влияющих на костный метаболизм. Устойчивость мкРНК к разрушению в периферической крови дает возможность рассматривать некоторые специфичные для костной ткани мкРНК в качестве потенциальных диагностических маркеров костного ремоделированияи остеопороза

Предиктивные биомаркеры в лечении акромегалии: обзор литературы

In the era of personalized medicine treatment of acromegaly requires the individual selection of optimal treatment based on the measured parameters. Following the standard algorithm for the management of patients with acromegaly with the choice of neurosurgical treatment as the main and somatostatin analogues as the first line of drug therapy with ineffective surgery prevents the achievement of remission in patients resistant to these types of therapy. The introduction of predictive biomarkers in clinical practice will allow to achieve remission of the disease faster and reduce the financial costs of ineffective treatments. We collected information of possible predictive biomarkers in acromegaly from literature. This review presents data from studies of potential predictive biomarkers in different treatments of acromegaly. According to the analysis of publications, the greatest number of results is devoted to the prediction resistance to somatostatin analogues. Reliable biomarkers predicting the inefficiency of somatostatin analogues include low immunoexpression of somatostatin receptors type 2 and AIP protein, rarely granular type of pituitary adenoma and hyperintensive signal on T2-weighted images in magnetic resonance imaging of the pituitary gland. At the same time, the search for predictors of the effectiveness of pegvisomant is focused on the study of the receptor of growth hormone and opens up new opportunities for pharmacogenomic research. Thus, it is necessary to expand the search of predictive biomarkers for different methods of acromegalys treatment. It is especially important to identify biomarkers that do not require mandatory removal of the tumor. Of great interest is the study of epigenetic biomarkers, in particular miRNAs, which carry out post-transcriptional regulation of gene expression. The study of circulating blood microRNAs in acromegaly opens up prospects for the introduction of a personalized approach in the treatment of this disease.В эпоху персонализированной медицины лечение акромегалии требует изменения подхода от метода проб и ошибок до индивидуального подбора оптимального лечения на основании измеряемых параметров. Соблюдение стандартного алгоритма ведения пациентов с акромегалией с выбором нейрохирургического лечения в качестве основного и аналогов соматостатина в качестве первой линии медикаментозной терапии при неэффективном оперативном вмешательстве препятствует достижению ремиссии у пациентов, резистентных к данным видам терапии. Внедрение предиктивных биомаркеров в клиническую практику позволит быстрее достичь ремиссии заболевания и снизить финансовые затраты на неэффективные методы лечения. Этот обзор представляет данные исследований потенциальных предиктивных биомаркеров при различных методах лечения акромегалии. Согласно анализу публикаций, наибольшее количество результатов посвящено предсказанию резистентности к аналогам соматостатина. К надежным биомаркерам, предсказывающим неэффективность аналогов соматостатина, относят низкую иммуноэкспрессию соматостатиновых рецепторов 2-го типа и белка AIP, редкогранулированный тип аденомы гипофиза и гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных изображениях при магнитно-резонансной томографии гипофиза. В то же время поиск предикторов эффективности терапии пэгвисомантом сфокусирован на изучении рецептора к соматотропному гормону и открывает новые возможности для фармакогеномных исследований. Таким образом, необходимо расширение области поиска предиктивных биомаркеров при разных методах лечения акромегалии. Особенно важно выявление биомаркеров, не требующих обязательного удаления опухоли. Большой интерес вызывает исследование эпигенетических биомаркеров, в частности микроРНК, которые осуществляют посттранскрипционную регуляцию экспрессии генов. Изучение циркулирующих в крови микроРНК при акромегалии открывает перспективы для внедрения персонализированного подхода в лечении данного заболевания

Содержание миокинов в сыворотке крови у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом и акромегалией: одномоментное исследование «случай−контроль»

Background: Myokines are produced and released by muscle cells in response to muscular contractions. Endogenous Cushing syndrome (CS) and acromegaly cause significant changes in muscle tissue leading to atrophy or hypertrophy. However, there is no data whether these endocrine abnormalities influence myokine secretion. Aims: To evaluate serum levels of myostatin, interleukin-6 (IL6) and irisin in patients with CS and acromegaly. Materials and methods: Fasting serum samples were taken and stored in aliquot at ≤-20°C from consecutive subjects with clinically evident and biochemically confirmed active CS, acromegaly and healthy volunteers matched by age, sex and body mass index (BMI). Commercially available kits were used to assay serum myokine levels. Grip strength was measured by a dynamometer. Insulin-like growth factor-1 (IGF1) was measured by immunochemiluminescence assay (Liaison), twenty-four hours urine free cortisol (24hUFC) ― by immunochemiluminescence assay (Vitros ECi), salivary free cortisol ― by electrochemiluminescence assay (Cobas). One-way ANOVA was utilized to assess the difference between groups. Results: We enrolled 88 subjects: 30 patients suffered from CS (group 1), 28 ― acromegaly (2) and 30 matched healthy controls (3) with no difference among the groups in sex, age and BMI (p=0.492, 0.062 and 0.174 respectively). Mean 24hUFC in subjects with CS and mean IGF1 in subjects with acromegaly were significantly higher as compared to other groups (p0.001). Right-hand grip strength was lower in patients with CS as compared to both patients with acromegaly and healthy subjects (p=0.04). However, among these young adults we did not find statistically significant differences in measured myokines levels: irisin ― p=0.15; IL6 ― p=0.34; myostatin ― p=0.50. There was a significant correlation between myostatin and irisin in the whole group of people and in every separately analyzed subset of patients (p0.001), but no correlation was found between any measured myokines and 24hUFC or IGF1.Conclusions: Hypercortisolism or supraphysiological IGF1 levels do not significantly influence serum levels of myostatin, IL6 and irisin in young adults.Резюме: Миокины продуцируются и высвобождаются миоцитами в ответ на сокращения мышц. Эндогенный гиперкортицизм и акромегалия вызывают значимые изменения в мышечной ткани, приводящие к ее атрофии или гипертрофии. Вместе с тем, нет данных, влияют ли эти эндокринные нарушения на секреторную функцию мышц.Цель: оценить сывороточное содержание миокинов (интерлейкин-6, миостатин, иризин) у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом и акромегалией.Материалы и методы: Для проведения исследования взяты образцы сывороток тощаковой крови, замороженные при T° ≤-20ºC, у лиц с подтвержденной активностью болезни Иценко-Кушинга (БИК) и акромегалии и у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ). Исследование проведено одномоментно на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр». Для определения уровня миокинов использованы коммерчески доступные наборы для иммуноферментного анализа. У всех включенных лиц сила сжатия кисти измерялась ручным динамометром. Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) и свободный кортизол в суточной моче определялись иммунохемилюминесцентным методом, свободный кортизол в слюне - электрохемилюминесцентным методом. Для оценки различий между группами использован однофакторный дисперсионный анализ ANOVA.Результаты: В исследование включены 88 человек [30 пациентов с болезнью Иценко-Кушинга (группа 1), 28 с акромегалией (группа 2) и 30 условно здоровых лиц (группа 3)], без различий по полу, возрасту и ИМТ между группами (p=0,492, 0,062 и 0,174 соответственно). Среднее значение свободного кортизола в суточной моче у пациентов с БИК и средний уровень ИРФ-1 у пациентов с акромегалией были значимо выше, нежели в других группах (p0,001). Сила сжатия правой кисти была ниже у пациентов с БИК по сравнению с пациентами, страдающими акромегалией и со здоровыми лицами (p=0,04). Однако не было найдено статистически значимых различий в измеренных уровнях миокинов: иризин - p=0,15; ИЛ-6 - p=0,34; миостатин - p=0,50. В каждой подгруппе и в целом среди пациентов имелась корреляционная связь между уровнем миостатина и иризина (p0,001), но не ИЛ-6. Не выявлено зависимости между уровнем миокинов и кортизолом в суточной моче или ИРФ1 как в целом, так и в отдельных группах.Вывод: эндогенный гиперкортицизм (болезнь Иценко-Кушинга) и супрафизиологический уровень ИРФ-1 значимо не влияют на сывороточные уровни миостатина, ИЛ-6 и иризина у молодых пациентов

Клинический случай поздней манифестации первичной надпочечниковой недостаточности в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа

The article describes a clinical case of primary adrenal insufficiency which manifested at an atypically advanced age. Primary adrenal insufficiency combined with other clinical symptoms suggested the autoimmune polyendocrine syndrome type 1. Subsequently, the diagnosis was confirmed by the results of genetic testing. The particulars of the clinical case include the age of patient at manifestation of the disease (49  years). The lack of treatment resulted in dramatic clinical decompensation. This clinical case is intended to draw clinicians' attention to the necessity of detection of primary adrenal insufficiency and appropriate and timely treatment. Taking into account eventual diagnostic problems, it is necessary to raise awareness about this disease among practicing doctors of various specialties.В статье описано клиническое наблюдение первичной надпочечниковой недостаточности с  манифестацией в  нетипично позднем возрасте. Надпочечниковая недостаточность в  совокупности с  другими клиническими симптомами позволила предположить наличие аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го  типа. В  последующем диагноз подтвержден результатами генетического исследования. К  особенностям данного клинического наблюдения можно отнести возраст пациента, при котором произошла манифестация заболевания, – 49 лет. Отсутствие лечения привело к выраженной декомпенсации состояния пациента. Приведенное клиническое наблюдение призвано акцентировать внимание врачей на необходимости первичного выявления больных с  надпочечниковой недостаточностью и  проведения адекватной своевременной терапии. Принимая во внимание встречающиеся трудности диагностики, следует повышать осведомленность о данном заболевании практикующих врачей разных специальностей

ТРАБЕКУЛЯРНЫЙ КОСТНЫЙ ИНДЕКС – НЕИНВАЗИВНЫЙ МЕТОД ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА КОСТНОЙ ТКАНИ НА ОСНОВАНИИ РУТИННОЙ ДВУХЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ ДЕНСИТОМЕТРИИ. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Two-dimensional dual-energy X-ray absorptiometry (DXA, osteodensitometry) is currently considered as the gold standard for diagnosis of osteoporosis. However, despite good operational characteristics, this type of investigation cannot help to assess bone microarchitecture and the degree of its derangement in osteoporosis. Therefore, trabecular bone score (TBS) has been developed as a  non-invasive method of indirect description of bone microarchitecture based on data derived from a  standard DXA of the lumbar spine. Not being a direct mapping of the physical measurements of trabecular microarchitecture, TBS nevertheless shows a positive correlation with quantitative values obtained from micro-computed tomography and high resolution peripheral quantitative computed tomography, i.e. with the bone volume fraction, junction density, trabecular numbers and their disintegration. There is also an association between the ability of the bone tissue to resist stress in experimental studies ex vivo and TBS measurement. Due to TBS, there is a possibility to detect bone microarchitecture impairment even in individuals with normal bone mineral density (BMD), i.e. higher TBS values correlate with improved bone microstructure, whereas a  reduced TBS shows its deterioration. Limitation of TBS use are primarily related to the DXA image quality: image faults caused either by technical reasons or by too low or too high body mass index can lead to an overestimation/underestimation of the index. Assessment of the lumbar TBS has been repeatedly performed in cross-sectional and prospective studies in representative patient samples (mainly postmenopausal women) and significant numbers of healthy subjects, and proved to be a predictor (independent of BMD) of fracture risk. An evaluation of the possibility to use TBS for early diagnosis of secondary osteoporosis (related to various endocrine disorders)  would be of great interest, as BMD, as known from clinical practice, is not always a  reliable measurement of the bone endurance, especially in diabetes, steroid osteoporosis and acromegaly.  The use of TBS along with BMD as a  marker of efficacy of current treatment for secondary osteoporosis is also possible, but it is not yet evidence-based; therefore, research has to be continued.На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (остеоденситометрия). Но, несмотря на хорошие операционные характеристики, данный вид исследования не позволяет оценить микроструктуру костной ткани и степень ее повреждения в  ходе развития остеопороза. В  связи с этим был разработан трабекулярный костный индекс (ТКИ, Trabecular Bone Score – TBS) – неинвазивный метод непрямого описания костной микроархитектоники на основании данных, полученных в ходе стандартной остеоденситометрии поясничного отдела позвоночника. Не являясь прямым отображением физических измерений трабекулярной микроархитектоники, показатели ТКИ, тем не менее, демонстрируют положительную корреляционную зависимость с  количественными показателями, получаемыми при микрокомпьютерной томографии и периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения, а  именно с  фракцией костного объема, плотностью связей, трабекулярным числом и разобщенностью трабекул. Существует зависимость между способностью костной ткани противостоять нагрузке в экспериментальных исследованиях ex vivo и показателем ТКИ. Благодаря ТКИ есть возможность установить нарушение костной ми- кроархитектоники даже при нормальных показателях минеральной плотности костной ткани: увеличение индекса соотносится с улучшением микроструктуры кости, снижение  – с  ухудшением. Ограничение возможностей применения ТКИ связано прежде всего с  качеством денситометрического снимка: искажение изображения вследствие технических причин либо крайне низкого или крайне высокого индекса массы тела может приводить к завышению или занижению показателя. Оценка ТКИ поясничного отдела позвоночника неоднократно производилась в  перекрестных и  проспективных исследованиях с  достаточной выборкой пациентов (преимущественно женщин в  постменопаузе) и  значительным количеством здоровых людей и  доказала возможность независимо от минеральной плотности костной ткани предсказывать риск переломов. Большой интерес представляет изучение возможности использования ТКИ в  ранней диагностике вторичных форм остеопороза (вследствие различных эндокринных патологий), так как исследование минеральной плотности костной ткани, как показывает клиническая практика, не всегда может считаться абсолютно достоверным методом оценки прочности костной ткани, особенно при сахарном диабете, глюкокортикоидном остеопорозе и  акромегалии. Использование ТКИ в качестве маркера эффективности проводимого лечения также возможно, однако пока не обладает достаточной доказательной базой и требует продолжения исследований

Влияние на бюджет системы здравоохранения применения препарата терипаратид при лечении пациентов с тяжелым остеопорозом в сравнении с антирезорбтивными препаратами

Objective: budget impact assessment on the healthcare system use of teriparatide in the treatment of severe osteoporosis in comparison with antiresorptive drugs. Material and methods. Study Design - retrospective literature analysis. Methods of pharmacoeconomic analysis: cost analysis, the “budget impact” analysis, sensitivity analysis. In the study, patients were considered as a target group for prescribing the drug teriparatide or antiresorptive therapy with severe postmenopausal osteoporosis with the presumed development of two compression fractures requiring surgical reconstruction. Results. The use of teriparatide in patients with two low-traumatic vertebral fractures will require a cost 1.4% less than treatment with zoledronic acid and 33.07% less than the treatment with alendronic acid and 13.6% less in comparison with the use of denosumab. At a weighted average frequency of 3 clinically significant fractures per year, the use of teriparatide will require 15.0%, 42.9% and 24.7% less cost, respectively. For a group of 1000 patients with 2 fractures per year, the savings over 4 years will amount to 13.7 million rubles, 483.0 million rubles, respectively and 154.1 million rubles. With a more severe course, expressed in an increase in the number of fractures to 3 per year, budget savings over 4 years per 1000 patients will amount to 219.0 million rubles, 930.9 million rubles and 406.0 million rubles, respectively. A sensitivity analysis showed that on a 4-year horizon, the use of teriparatide remains economically feasible with a decrease in the frequency of fractures to 1.95 per year compared to zoledronic acid, to 1.4 per year compared to denosumab and to 0.95 per year compared alendronic acid. Conclusion. Teriparatide is more cost effective than antiresorptive drugs for severe osteoporosis, when an average of 2 clinically significant vertebral fractures per year can be expected in untreated patients requiring surgical reconstruction. In this way, the appointment of teriparatide as the first line of therapy for osteoporosis in patients at high risk of fractures, having more than one clinically significant fracture of the vertebral body in a history is justified from a pharmacoeconomic point of viewЦель: оценка влияния на бюджет системы здравоохранения применения терипаратида при лечении тяжелого остеопороза в сравнении с антирезорбтивными препаратами. Материал и методы. Дизайн исследования - ретроспективный анализ литературных данных. Методы фармакоэкономического анализа: анализ затрат, анализ «влияния на бюджет», анализ чувствительности. В качестве целевой группы для назначения препарата терипаратид или антирезорбтивной терапии в исследовании рассматривались пациентки с тяжелым остеопорозом в постменопаузе с предполагаемым развитием двух компрессионных переломов, требующих хирургической реконструкции. Результаты. Применение терипаратида у пациентов с двумя низкотравматичными переломами тел позвонков потребует затрат на 1,4% меньше, чем лечение золедроновой кислотой, на 33,07% меньше, чем лечение алендроновой кислотой и на 13,6% меньше в сравнении с применением деносумаба. При средневзвешенной частоте 3 клинически значимых перелома в год применение терипаратида потребует на 15,0%, 42,9% и 24,7% меньше затрат соответственно. Для группы из 1000 пациенток при 2 переломах в год экономия за 4 года составит, соответственно, 13,7 млн руб., 483,0 млн руб. и 154,1 млн руб. При более тяжелом течении, выражающемся в увеличении числа переломов до 3 в год, экономия бюджетных средств за 4 года на 1000 пациентов составит 219,0 млн руб., 930,9 млн руб. и 406,0 млн руб. соответственно. Анализ чувствительности показал, 71 что на 4-летнем горизонте применение терипаратида остается экономически обоснованным при снижении частоты переломов до 1,95 в год - в сравнении с золедроновой кислотой, до 1,4 в год в сравнении с деносумабом и до 0,95 в год в сравнении алендроновой кислотой. Заключение. Применение терипаратида экономически более эффективно по сравнению с антирезорбтивными препаратами при тяжелом остеопорозе, когда можно ожидать в среднем 2 клинически значимых вертебральных перелома в год у нелеченых пациенток, требующих хирургической реконструкции. Таким образом, назначение терипаратида в качестве первой линии терапии остеопороза у пациентов с высоким риском переломов, имеющих более одного клинически значимого перелома тела позвонка в анамнезе, оправдано с фармакоэкономической точки зрения