Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling to optimize the dose of analgesics and sedatives in children

Analgesic and sedative drugs are mostly used in an “off label” fashion in children. The pharmacokinetic-pharmacodymamic (PK/PD) approach is useful in order to determine the dose-concentration-response relationship and therefore the optimal dose regimens in different populations. However, this approach has not been fully explored for all analgesics and sedatives. This is mostly due to the complex and multidimentional nature of pain, making it challenging to evaluate objectively their effect particularly in neonates and infants. Hence, there is an important need for PK/PD studies in pain and sedation. This thesis focuses on analysing clinical trial results on specific areas that lack good quality PK/PD data in order to optimise the dose of analgesic and sedative agents in children. The studies described in this thesis aimed to address the following questions: what is the optimal dose of fentanyl for procedural pain in preterm infants (NEOFENT study); what is the adequate dose regimen of fentanyl and clonidine to provide an adequate pain and sedation management in asphyxiated newborns receiving hypothermic treatment (SANNI study); and finally what is the optimal dose of clonidine and midazolam in the PICU (CloSed study). In order to address these questions, PK and PK/PD models were developed in order to describe the relationship between drug concentration and analagesic/sedative effect using pain and sedation scores. These models were used to define target concentrations and perform simulations to determine the optimal dose. The results of the NEOFENT study showed that three genetic variants had a significant influence on the fentanyl clearance and suggested an IV dose of 2 µg/kg for procedural pain in preterm infants. The results of the SANNI analysis showed that the hypothermic treatment significantly decreased the clearance of both fentanyl and clondine. Finally, the models developed for the CloSed and SANNI studies suggested that the dose routinely prescribed in clinical practice should be increased in order to provide an adequate pain and sedation management

Optimising clonidine dosage for sedation in mechanically ventilated children: a pharmacokinetic simulation study

BACKGROUND: Clonidine is in widespread off-label use as a sedative in mechanically ventilated children, despite limited evidence of efficacy. A variety of dosage regimens have been utilised in clinical practice and in research studies. Within these studies, clonidine has inconsistently shown useful sedation properties. One of the reasons attributed to the inconsistent signs of efficacy is suboptimal clonidine dosing. AIM: This study aims to propose a target plasma concentration and simulate clonidine pharmacokinetics (PK) in a cohort of mechanically ventilated children to evaluate the adequacy of clonidine dosage regimens used in clinical practice and research studies. METHOD: A literature search was undertaken to identify a clonidine PKPD model, from which a target concentration for sedation was defined. Using a previously published PK model the projected plasma concentrations of 692 mechanically ventilated children (demographics taken from a recent study) were generated. Doses from recently published clinical studies were investigated. Adequacy of each regimen to attain therapeutic clonidine plasma concentrations was assessed. RESULTS: A target plasma concentration of above 2 μg/L was proposed. Nine dosage regimens (four intravenous boluses, four intravenous infusions and one nasogastric route boluses) were evaluated ranging from 1μg/kg 8 hourly intravenous boluses to a regimen up to 3μg/kg/hr continuous intravenous infusion. Regimens with a loading dose of 2μg/kg followed by variable continuous infusion of up to 2μg/kg/hr titrated according to sedation score appear most suitable. CONCLUSIONS: The variety of dosage regimens in previous studies of clonidine along with difficulties in the conduct of interventional studies may have contributed to the lack of efficacy data to support its use. Simulations of clonidine plasma concentrations based on known population pharmacokinetic parameters suggest a loading dose followed by higher than current practice maintenance dose infusion is required to achieve adequate steady-state concentrations early in treatment. Further PKPD studies will aid in the determination of the optimal clonidine dosage regimen. This article is protected by copyright. All rights reserved

The Design of a Blended Learning System to Raise Students’ Phonological Awareness

Cette thèse s’intéresse au développement de la compétence phonologique anglaise des étudiants dans le secteur LANSAD (LANgue pour spécialistes d'autres disciplines), à l’Université des Antilles. Notre recherche-action part du constat que l’objectif phonologique est encore peu intégré aux pratiques d’enseignement-apprentissage. Nous essayons de comprendre les raisons qui sous-tendent cet écueil. Pour ce faire, il est question de définir les attributs de la compétence phonologique, d’expliciter les facteurs à observer pour faciliter son accommodation et de proposer des démarches et des outils adaptés. Les besoins pédagogiques et contextuels qui émanent du contexte spécifique du secteur LANSAD sont aussi pris en compte : la gestion de grands groupes, de l’hétérogénéité, dans un temps en présentiel restreint. C’est pourquoi nous nous intéressons aux spécificités des dispositifs hybrides pour optimiser l’individualisation, l’accompagnement et l’ouverture du cadre spatio-temporel. Enfin, nous partageons les éléments clés du dispositif hybride qui s’est construit selon divers cycles de recherche. Nous proposons une modélisation qui permettra au praticien-chercheur d’appréhender les interactions en jeu entre les éléments du dispositif complexe et dynamique et de transférer cette expérimentation dans d’autres environnements.This research project focuses on developing the English phonological competence of students in the LANSOD (LANguage for Specialists of Other Disciplines) sector at the University of the Antilles. Our action-research starts from the fact that the phonological objective is still poorly integrated into teaching-learning practices. We try to find solutions for tackling this issue. To do so, we define phonological competence attributes, explain the factors to be observed to facilitate its accommodation and suggest adequate methods. The pedagogical and contextual needs that arise from the specific context of the LANSOD sector are also taken into account: the management of large groups and heterogeneity in the limited face-to-face time. That is why we are interested in blended learning systems’ properties to individualise the learning process, guide students, and open the space and time of practice. Finally, we share the key elements of the blended learning system built up according to various research cycles. We suggest a model that will allow the practitioner-researcher to apprehend the interactions at stake between the elements of the complex and dynamic system and transfer this experimentation to other environments

Interest of dense genotyping for selection in multi-parental designs. Comparison of two marker-assisted selection approaches : Genomewide selection and QTL-LDLA based selection. Application in maize (Zea mays L.)

Au cours de la dernière décennie, la disponibilité récente d'une haute densité de marqueurs a ouvert de nouvelles perspectives dans l'amélioration des plantes pour la sélection de caractères quantitatifs. Tout d'abord, la combinaison du déséquilibre de liaison et de l'information de liaison (LDLA) a été proposée pour augmenter la puissance et la résolution de la cartographie des QTL dans les populations multiparentales. Cette amélioration du processus de cartographie des QTL devrait accroître l'efficacité de la sélection assistée par marqueurs (MAS). Dans le même temps, il a été proposé d'éviter l'étape de détection des QTL en utilisant simultanément tous les marqueurs disponibles sur l'énome pour prédire les valeurs génétiques des candidats. En plante, plusieurs études principalement basées sur des approches de simulation ont déjà montré l'intérêt de cette approche de sélection génomique (SG). Cependant, des résultats empiriques sont encore nécessaires pour évaluer l'efficacité de la sélection par GS dans des modèles multiparentaux, en particulier sur plusieurs années et générations, et pour comparer son potentiel avec une sélection basée sur les résultats d'une approche QTL LDLA.L'objectif de cette thèse était d'étudier l'intérêt de ces nouvelles méthodes tout au long des cycles de sélection dans des populations multiparentales connectées, qui correspondent aux designs couramment utilisés par les sélectionneurs. Tout d'abord, nous avons comparé dans deux populations multiparentales de maïs la cartographie traditionnelle des QTL basée sur la liaison à deux modèles LDLA basés soit sur une approche de regroupement des allèles parentaux utilisant les similarités entre les haplotypes de marqueurs locaux obtenus avec un réseau SNP 50K, soit sur l'information d'un seul marqueur. Les résultats pour quatre caractères d'importance agronomique ont clairement mis en évidence que les deux modèles LDLA augmentaient la puissance et la précision de la cartographie des QTL. Ensuite, les capacités de prédiction basées soit sur les QTL détectés par l'analyse LDLA soit en utilisant la GS ont été évaluées sur plusieurs années dans la population de base et après un cycle de sélection. Les deux méthodes ont conduit à des précisions de prédiction plus élevées que la MAS traditionnelle quelle que soit la génération, et nous avons constaté en moyenne une supériorité de la GS sur la prédiction basée sur les QTL LDLA. Enfin, des simulations ont été réalisées comme étude complémentaire pour étudier différents paramètres. Nos résultats ont montré que la GS surpasse la MAS basée sur la détection de QTL, en particulier lorsque la taille de la population et l'héritabilité des traits sont faibles. A une taille de population donnée, nous avons constaté que l'efficacité de la GS diminue avec le nombre de lignées parentales, et qu'il y a un intérêt à considérer les allèles ancestraux surtout lorsque la densité de marqueurs est faible.Notre étude confirme clairement l'intérêt d'une information dense sur les marqueurs mais des travaux complémentaires sont encore nécessaires pour optimiser son utilisation dans les programmes de sélection végétale.In the past decade, the recent availability of high marker density has open new prospects in plant breeding for selection of quantitative traits. First, combining linkage disequilibrium and linkage information (LDLA) has been proposed to increase the power and resolution of QTL mapping in multiparental populations. This improvement of the QTL mapping process is expected to increase the efficiency of marker-assisted selection (MAS). In the same time, it has been proposed to avoid the QTL detection step by using simultaneously all markers available over the enome to predict genetic values of candidates. In plant, several studies mainly based on simulation approaches have already showed the interest of this genomic selection (GS) approach. However, empirical results are still required to assess the selection efficiency of GS in multiparental designs, especially over years and generations and tocompare its potential with a selection based on the results of a QTL LDLA approach.The objective of this thesis was to investigate the interest of these new methods along breeding cycles in multi-parental connected populations, that correspond to designs commonly used by plant breeders. First, we compared in two multi-parental maize populations traditional linkage based QTL mapping to two LDLA models either based on a clustering approach of parental alleles using similarities between local marker haplotypes obtained with a 50K SNP array or based on single marker information. Results for four traits of agronomical importance clearly highlighted that both LDLA models increased the power and accuracy of QTL mapping. Then, prediction abilities based either on the QTL detected through LDLA analysis or using GS were assessed over years in the base population and after one cycle of selection. Both methods led to higher prediction accuracies than traditional MAS whatever the generation, and we found on average a superiority of GS over LDLA QTL-based prediction. Finally, simulations were carried out as a complementary study to investigate different parameters. Our results showed that GS outperformed MAS based on QTL detection especially when population size and trait heritability were low. At a given population size, we found that GS efficiency decreases with the number of parental lines, and that there was an interest of considering ancestral alleles especially when marker density was sparse.Our study clearly confirms the interest of dense marker information but further work is still needed to optimize its use in plant breeding programs

Oregon’s Bill of Rights for Children of Incarcerated Parents: A Step in the Right Direction

22 pagesThere is a largely unaddressed problem in Oregon: Currently, there are more than 70,000 children in Oregon who have an incarcerated parent. Of these 70,000 children, approximately half are age ten and under. This Comment is organized into four parts. Part I gives an overview of the issues arising in both childhood and adulthood for these children. Part II discusses the history of the bill, focusing on the text of the original bill and the transformations to the bill during the amendment process. Additionally, this section discusses how, while the Bill of Rights sounds good in theory, it does not work as intended in the real world. Part III discusses the current best practices that Oregon should model. Finally, this Comment addresses how Oregon can implement these practices

Discrimination perçue et survenue de symptômes psychotiques dans les groupes ethniques minoritaires : une revue systématique de la littérature et méta-analyse

Schizophrenia is defined as a particularly severe psychiatric disorder whose etiopathogenesis is currently unknown. The origin of this disease would seem to depend on several factors, particularly sociological. At the same time, there has been evidence of an increased risk of schizophrenia in certain social groups, including ethnic minority groups. We conducted a systematic literature review and meta-analysis to assess the impact of perceived discrimination on the incidence of schizophrenia in ethnic minority groups. This review was based on the PRISMA method, the included studies were obtained from the following databases: Medline, Psychinfo and Web Of Science. Of the 1,209 studies, 17 met the inclusion criteria of our study and 8 were used to conduct the meta-analysis. This work shows a significant positive correlation between perceived discrimination and the occurrence of psychotic symptoms among ethnic minorities with a combined Odds ratio of 1,726 (95% CI [1.044-2.852]) after socio-demographic adjustment. It was also shown that the effect of discrimination on the occurrence of psychotic symptoms was not related to ethnicity. Finally, an interesting finding was that the effect of perceived discrimination could depend on other social factors such as ethnic identity, social support and acculturation style. One of the main limitations of this study is defined by the cross-sectional character of the majority of studies which does not exclude a potential reverse causal mechanism. In conclusion, these findings suggest that discrimination perceived by members of ethnic minorities could help explain an increased risk of schizophrenia in these communities.Il a été mis récemment en évidence un risque accru de schizophrénie dans certains groupes sociaux, notamment les groupes ethniques minoritaires. Nous avons conduit une revue systématique de la littérature et une méta-analyse dont l'objectif était d'évaluer l'impact de la discrimination perçue sur l'incidence de la schizophrénie dans ces communautés. Cette revue s'est basée sur la méthode PRISMA, les études incluses ont été obtenus à partir des bases de données suivantes : Medline, Psychinfo et Web Of Science. Sur les 1209 études obtenues, 17 ont été incluses et 8 ont été utilisées pour réaliser la méta-analyse. Ce travail a ainsi permis la mise en évidence d'une corrélation positive significative entre discrimination perçue et survenue de symptômes psychotiques chez les minorités ethniques avec un Odds ratio cumulé de 1.726 (95% IC [1.044-2.852]) après ajustement socio-démographique. Il a été montré également que l'effet de la discrimination sur la survenue de symptômes psychotiques n'était pas lié à l'ethnicité. Une des limites de cette étude est définit par le caractère transversale de la majorité des études qui ne permet pas d'exclure un phénomène de causalité inverse. En conclusion, ces résultats suggèrent que la discrimination perçue par les membres des minorités ethniques pourrait contribuer à expliquer un risque accru de schizophrénie dans ces communautés

L\u27évaluation bienveillante, l\u27évaluation de la compétence

Alors que l\u27évaluation chiffrée et l\u27évaluation de la connaissance commencent à être décriées car source de stress, d\u27élitisme et de perte d\u27estime de soi, l\u27évaluation de la compétence prend de plus en plus d\u27importance pour répondre aux attentes des élèves d\u27aujourd\u27hui. Les professeurs du premier degré sont parvenus à intégrer le livret personnel de compétence à leur pratique professionnelle. Bien que les professeurs du second degré doivent renseigner le palier 3 du Livret Personnel de compétences en vue de l\u27obtention du DNB, l\u27approche par compétences n\u27est pas encore intégrée à toutes les pratiques de manière congruente. Comment évaluer les cinq compétences langagières en langue pour que l\u27évaluation fasse sens pour l\u27élève et ses parents ? Le Cadre Européen Commun de Références pour les Langues et l\u27approche communicationnelle offrent des pistes de réflexion

Les conditions de développement de la compétence phonologique dans un dispositif hybride : le cas de l’enseignement-apprentissage de l’anglais en LANSAD, à l’Université des Antilles

This research project focuses on developing the English phonological competence of students in the LANSOD (LANguage for Specialists of Other Disciplines) sector at the University of the Antilles. Our action-research starts from the fact that the phonological objective is still poorly integrated into teaching-learning practices. We try to find solutions for tackling this issue. To do so, we define phonological competence attributes, explain the factors to be observed to facilitate its accommodation and suggest adequate methods. The pedagogical and contextual needs that arise from the specific context of the LANSOD sector are also taken into account: the management of large groups and heterogeneity in the limited face-to-face time. That is why we are interested in blended learning systems’ properties to individualise the learning process, guide students, and open the space and time of practice. Finally, we share the key elements of the blended learning system built up according to various research cycles. We suggest a model that will allow the practitioner-researcher to apprehend the interactions at stake between the elements of the complex and dynamic system and transfer this experimentation to other environments.Cette thèse s’intéresse au développement de la compétence phonologique anglaise des étudiants dans le secteur LANSAD (LANgue pour spécialistes d'autres disciplines), à l’Université des Antilles. Notre recherche-action part du constat que l’objectif phonologique est encore peu intégré aux pratiques d’enseignement-apprentissage. Nous essayons de comprendre les raisons qui sous-tendent cet écueil. Pour ce faire, il est question de définir les attributs de la compétence phonologique, d’expliciter les facteurs à observer pour faciliter son accommodation et de proposer des démarches et des outils adaptés. Les besoins pédagogiques et contextuels qui émanent du contexte spécifique du secteur LANSAD sont aussi pris en compte : la gestion de grands groupes, de l’hétérogénéité, dans un temps en présentiel restreint. C’est pourquoi nous nous intéressons aux spécificités des dispositifs hybrides pour optimiser l’individualisation, l’accompagnement et l’ouverture du cadre spatio-temporel. Enfin, nous partageons les éléments clés du dispositif hybride qui s’est construit selon divers cycles de recherche. Nous proposons une modélisation qui permettra au praticien-chercheur d’appréhender les interactions en jeu entre les éléments du dispositif complexe et dynamique et de transférer cette expérimentation dans d’autres environnements

A Day in the Life of a Conservation Specialist: An Oral History Discussion with Beth Myers of the Perkiomen Watershed Conservancy

This Story Map, a project from the ENV-338 Forests and People course, contains an interview with Beth Myers of the Perkiomen Watershed Conservancy in Pennsylvania.https://digitalcommons.ursinus.edu/forest_stories/1002/thumbnail.jp