Superfluid--Insulator Transition in Commensurate One-Dimensional Bosonic System with Off-Diagonal Disorder

We study the nature of the superfluid--insulator quantum phase transition in a one-dimensional system of lattice bosons with off-diagonal disorder in the limit of large integer filling factor. Monte Carlo simulations of two strongly disordered models show that the universality class of the transition in question is the same as that of the superfluid--Mott-insulator transition in a pure system. This result can be explained by disorder self-averaging in the superfluid phase and applicability of the standard quantum hydrodynamic action. We also formulate the necessary conditions which should be satisfied by the stong-randomness universality class, if one exists.Comment: 4 pages, 4 figures. Typo in figure 4 of ver. 3 is correcte

Experimental Study of the Efficacy and Safety of a New PEG-Based Laxative

Bowel-cleansing PEG-based agents, including Moviprep®, are commonly used to prepare the large intestine for diagnostic examinations. PLNV-next is a newly developed fixed combination medicinal product with a composition similar to that of Moviprep®.The aim of the study was to estimate the pharmacological efficacy and toxicity of PLNV-next.Materials and methods: The study evaluated pharmacological efficacy of four formulations of PLNV-next in comparison with Moviprep® after a single administration in a therapeutic dose to outbred rats. The evaluation was carried out based on the laxative effect of the medicinal products. The authors recorded diarrhoea onset latency and the number of defecation boluses and diarrhoea spots produced during the 6-hour observation period. Toxicity of PLNV-next was studied in the formulation containing maximum amounts of the ingredients according to the patent. In the single-dose toxicity study, PLNV-next was administered intragastrically to rats at doses of 4.2 g/kg (maximum human therapeutic dose, MHTD), 21 g/kg (5 MHTD), and 42 g/kg (10 MHTD) and to ferrets at doses of 4.2 g/kg (MHTD) and 21 g/kg (5 MHTD). In the repeated-dose toxicity study, PLNV-next was administered for 14 days at 4.2 g/kg (rats and ferrets), 21 g/kg (5 MHTD, rats), and 12.6 g/kg (3 MHTD, ferrets). Additionally, the repeated-dose toxicity study evaluated safety pharmacology parameters for the cardio-vascular, respiratory and central nervous systems.Results: All PLNV-next formulations tested exerted a laxative effect equivalent to that of Moviprep®. No clinical signs of toxicity were observed in rats, with the exception of the laxative effect. Ferrets demonstrated decreased behavioral activity and diarrhoea. Nausea or emesis were noted in 75–90% of the ferrets receiving the doses exceeding the MHTD. A single administration of PLNV-next affected blood sodium concentrations: a slight increase was noted in the 5 MHTD and 10 MHTD groups of rats and in the 5 MHTD group of ferrets. The repeated-dose toxicity study in rats revealed a slight increase in sodium levels with both test doses. After a single administration of 5 MHTD to ferrets, the authors observed a decrease in potassium levels. All the changes were mild and within physiological ranges. PLNV-next toxic effects observed in the rat and ferret studies were similar to those reported in rat and dog toxicity studies of Moviprep®. Conclusion: PLNV-next exerts a marked laxative effect and has a favourable safety profile

Safety Study of an Original Mesenchymal Stromal Cell Secretome-Based Medicinal Product for Spermatogenesis Restoration

Currently, there are no effective and safe medicinal products for idiopathic male infertility. Previous studies in two animal models of infertility (short-term cryptorchidism in rats and doxorubicin-induced testicular injury in mice) have shown the effectiveness of an originator medicinal product based on the mesenchymal stromal cell (MSC) secretome.The aim of the study was to evaluate the toxicity profile of the MSC secretome-based medicinal product in rats after local intratesticular or intramuscular administration.Materials and methods. The MSC secretome is a combination of factors secreted by MSCs in low-glucose Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM-LG) for MSC conditioning. In the single-dose toxicity study, the MSC secretome-based medicinal product was injected under the testicular tunica albuginea of male Wistar rats (15 per group) at doses of 15 and 25 relative units (RU) per animal, which are 1.5 and 2.5 times higher than the therapeutic dose (10 RU). In the repeat-dose toxicity study, male Wistar rats (10 per group) received intramuscular thigh injections of the medicinal product on days 1, 6, and 12 at doses of 15 and 25 RU per animal. The local tolerance study involved histopathological examination of the testes and thighs at the injection site. All studies included control groups of intact animals and animals similarly injected with blank DMEM-LG. The early follow-up period was 14 days, and the late follow-up period was 42 days.Results. The rats showed no changes in the general condition after single and repeated doses of the MSC secretome-based medicinal product. Single subtunical doses induced moderate irritation; its signs included pathological changes in individual seminiferous tubules: epithelial atrophy (70% of the animals on day 14; 55% at late follow-up) and sperm stasis (70% of the animals). Similar changes were observed in the blank DMEM-LG group (up to 80% of the animals). There were no pathological changes in the tissues after repeated injections. A transient increase in alkaline phosphatase activity was detected in animals after their third intramuscular injection at a dose of 25 RU; the other biochemical parameters were normal in all study groups.Conclusions. The MSC secretome-based medicinal product has a favourable safety profile following both intratesticular and intramuscular administration, as it does not cause any permanent changes in the studied organs and tissues

Экспериментальное исследование фармакокинетики рифабутина в липосомальной форме

On mongrel male rats studied pharmacokinetics of rifabutin in liposomal form, the relative bioavailability and tissue distribution after intratracheal administration, evaluated pharmacokinetic linearity. To determine rifabutin in plasma and organs were developed and validated HPLC method with UV detection. In the course of the study established a new linear pharmacokinetics of liposomal form of rifabutin dose range 6.5-26 mg/kg, calculate the main pharmacokinetic parameters found that rifabutin intensively distributed in highly vascularized organs, its content in poorly vascularized organs is much lower. After injection the highest concentration of active substance is observed at the injection site, namely the lungs. Relative bioavailability of rifabutin in liposomal form in this experiment was 522%.На беспородных крысах-самцах изучена фармакокинетика препарата рифабутин в липосомальной форме, относительная биодоступность и распределение в тканях после эндотрахеального введения препарата, проведена оценка линейности фармакокинетики. Для определения рифабутина в плазме крови и органах был разработан и валидирован метод ВЭЖХ с УФ-детекцией. В ходе проведенного исследования установлена линейность фармакокинетики новой липосомальной формы рифабутина в диапазоне доз 6.5-26 мг/кг, рассчитаны основные фармакокинетические параметры, установлено, что рифабутин интенсивно распределяется в сильно васкуляризированные органы, содержание его в слабо васкуляризированных органах значительно ниже. После введения препарата наибольшая концентрация действующего вещества наблюдается в месте введения, а именно в легких. Относительная биодоступность препарата Рифабутин в липосомальной форме в проведенном эксперименте составила 522%

Разработка подходов для исследования биораспределения бицистронной терапевтической плазмидной конструкции в организме мыши

Relevance. The use of gene therapy drugs for the treatment of genetic diseases and stimulation of regeneration processes is lengthy and involves repeated injections, which may lead to increased dissemination of gene therapy constructs from the injection site and undesirable ectopic expression of growth factors encoded in them. Existing approaches to study the pharmacokinetics of a drug to assess the dissemination of a gene therapy drug from the site of administration are not applicable. Objective: to evaluate the suitability of the real-time PCR method for studying the biodistribution of a promising gene therapy drug in mice during a course of use. Methods. Male F1 CBA×C57/Black mice after nerve injury were injected with the test plasmid into the denervated tibial muscle after nerve injury, as well as after 4, 9 and 13 days at a dosage of 60 and 120 μg/mouse. After 7, 14, and 28 days, organ and tissue samples were removed, total DNA was isolated, and plasmid DNA content was assessed by real-time PCR. Results. We have shown that the studied genetic construct is able to disseminate from the injection site. We have found that the peak of dissemination for this construct in the organs and tissues of the mouse is reached 14–28 days after the end of the course application, while ectopic expression of growth factors is not observed in them. Conclusion. The proposed method is specific, highly sensitive, and linear over a wide range of concentrations. Thus, it can be recommended for studying the biodistribution of potential gene therapy drugs in the body of experimental animals as part of a preclinical studies complex.Актуальность. Применение генотерапевтических препаратов для лечения генетических заболеваний и стимуляции процессов регенерации является длительным и подразумевает осуществление повторных инъекций, что может привести к усилению диссеминации генотерапевтических конструкций из области введения и нежелательной эктопической экспрессии закодированных в них ростовых факторов. Существующие подходы по изучению фармакокинетики лекарственного препарата для оценки диссеминации генотерапевтического препарата из очага введения неприменимы. Цель: оценить пригодность метода ПЦР в реальном времени для изучения биораспределения перспективного генотерапевтического препарата в организме мыши при курсовом применении. Методы. Самцам мышей F1 CBA×C57/Black делали инъекции исследуемой плазмиды в денервированную большеберцовую мышцу после травмы нерва, а также через 4, 9 и 13 дней в дозировке 60 и 120 мкг/мышь. Через 7, 14 и 28 дней после окончания курса инъекций образцы органов и тканей изымали, тотальную ДНК выделяли, и содержание плазмидной ДНК оценивали с помощью ПЦР в реальном времени. Результаты. Было показано, что изученная генетическая конструкция способна диссеминировать из области введения. Было установлено, что пик диссеминации для данной конструкции в органах и тканях мыши достигается через 14–28 суток после окончания курсового применения, при этом эктопической экспрессии факторов роста в них не наблюдается. Заключение. Предложенный метод является специфичным, высокочувствительным и линеен в широком диапазоне концентраций. Таким образом, он может быть рекомендован для изучения биораспределения потенциальных генотерапевтических препаратов в организме экспериментальных животных в рамках комплекса доклинических исследований

Количественное определение моноаминовых нейротрансмиттеров в гомогенатах головного мозга крыс с помощью ВЭЖХ-МС/МС

Relevance. Evaluation of the effect of drugs on neurotransmitter processes is an important component of pharmacodynamic studies. The quantitative determination of monoamine neurotransmitters in the brain structures of laboratory animals is an urgent task of pharmacology and physiology.Purpose of the study. Development of a method for the quantitative determination of serotonin, dopamine, norepinephrine, histamine and epinephrine in rat brain homogenates using HPLC-MS/MS.Methods. The isolation of neurotransmitters from the brain of rats was carried out by homogenizing the biomaterial with acetonitrile and hydrochloric acid. The extraction was purified by liquid-liquid extraction with chloroform and isopropanol. Monoamines were detected using an AB Sciex QTrap 3200MD mass spectrometer, chromatography was performed using an Agilent Technologies 1260 Infinity II HPLC. Methanol and deionized water were used as eluent.Results. Sample preparation consisted of centrifugation of the resulting homogenate, drying of the supernatant in a stream of nitrogen, dissolution of the precipitate in the mobile phase, and purification of the solution using a mixture of chloroform and isopropanol. An Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C18 4.6×100 mm, 2.7 μm analytical column was used to separate monoamine neurotransmitters. The total time of the chromatographic analysis was 12 minutes, the retention time of norepinephrine, epinephrine, dopamine, serotonin, histamine was 2.8; 3.2; 5.4; 7.9; and 2.2 minutes, respectively. The analytical range of the technique was 25.0–5000.0 ng/g for epinephrine, histamine, and dopamine; 5.0–5000.0 ng/g for serotonin and 50.0–5000.0 for norepinephrine. To test the technique, we analyzed monoamine neurotransmitters in the striatum of intact Wistar rats.Conclusion. The developed bioanalytical HPLC-MS/MS method for the quantitative determination of monoamine neurotransmitters in the rat brain fully complies with the validation requirements. The metrological characteristics of the technique make it possible to estimate the content of norepinephrine, epinephrine, dopamine, serotonin, and histamine in the brain structures of rats with high accuracy.Актуальность. Оценка влияния лекарственных средств на нейромедиаторные процессы является важной составляющей фармакодинамических исследований. Количественное определение моноаминовых нейротрансмиттеров в структурах головного мозга лабораторных животных является актуальной задачей фармакологии и физиологии.Цель – разработка методики количественного определения серотонина, дофамина, норэпинефрина, гистамина и эпинефрина в гомогенатах головного мозга крыс с помощью ВЭЖХ-МС/МС.Методы. Выделение нейромедиаторов из мозга крыс осуществляли путём гомогенизации биоматериала с ацетонитрилом и хлористоводородной кислотой. Очистку извлечения проводили с помощью жидкость-жидкостной экстракции с хлороформом и изопропанолом. Детектирование моноаминов осуществляли с помощью масс-спектрометра AB Sciex QTrap 3200MD, хроматографирование проводили с использованием ВЭЖХ Agilent Technologies 1260 Infinity II. В качестве элюента использовали метанол и деионизированную воду.Результаты. Пробоподготовка представляла собой центрифугирование полученного гомогената, высушивание супернатанта в токе азота, растворение осадка в подвижной фазе, очистку раствора с помощью смеси хлороформа и изопропанола. Для хроматографического разделения моноаминовых нейромедиаторов использовали аналитическую колонку Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C18 4,6 × 100 мм, 2,7 мкм. Общее время хроматографического анализа составило 12 минут, время удерживания норэпинефрина, эпинефрина, дофамина, серотонина, гистамина составило 2,8; 3,2; 5,4; 7,9; и 2,2 минут, соответственно. Аналитический диапазон методики составил 25,0–5000,0 нг/г для эпинефрина, гистамина и дофамина; 5,0–5000,0 нг/г для серотонина и 50,0–5000,0 для норэпинефрина. Для апробации методики был проведён анализ моноаминовых нейромедиаторов в стриатуме интактных крыс Wistar. Заключение. Разработанная биоаналитическая ВЭЖХ-МС/МС-методика количественного определения моноаминовых нейромедиаторов в головном мозге крыс полностью соответствует валидационным требованиям. Метрологические характеристики методики позволяют с высокой точностью оценить содержание норэпинефрина, эпинефрина, дофамина, серотонина и гистамина в структурах головного мозга крыс

НАУЧНАЯ ШКОЛА АКАДЕМИКА В.И. ШВЕЦА: БИОНАНОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ И ПОДГОТОВКА КАДРОВ

The results of many years of scientific research in the field of physico-chemical biology and its most important direction - lipidology, conducted by the leading scientific school under the leadership of Academician RAS Vitaly I. Shvets, are reported. On the creation of synthetic, biotechnological methods for obtaining lipids, with the possibility of their practical use by designing on this basis effective diagnostic and medicinal products and application in practical medicine. The further development and use of methods of bionanotechnology for the development of modern medicines for directed action on the basis of increasing the effectiveness of classical drugs by their incorporation into nanocontainers is described. It is reported on the development of technologies for obtaining nanoscale forms of drugs, the study of their pharmacological properties and use in medical practice. Information is provided on the preparation of liposomal antitumor, hepatoprotective, anti-tuberculosis, cardiac preparations based on the proposed echnologies, the study of properties and the use for therapeutic purposes. The technologies for obtaining and conducting biological studies of nanoforms based on copolymers of lactic and glycolic acids of antineoplastic, anti-inflammatory, antibacterial and a number of other drugs have been developed: It has been shown that the use of nanosized drugs can lead to a significant increase in the pharmacological effect due to various factors. It was noted that during the construction of the drug for the treatment of Parkinson's disease, the contents of liposomes loaded with dopamine pass through the blood-brain barrier almost 100 times better than individual dopamine molecules. Finding a substance in nanoparticles reduces its toxicity primarily due to the effect of "passive targeting". The prolonged action of medicinal substances enclosed in nanoparticles is discussed, due to their gradual release. It is noted that the targeted delivery of nanoparticles makes it possible to increase the effectiveness of the drugs by an order of magnitude. It is reported on the drug-delivery technology in the field of oncology and the use of the method of selective delivery of cytostatics to tumor tissues using the receptor-mediated endocytosis. Biological and pharmacological studies based on nanopoporous silicon on the creation of liposomal drugs for the treatment of cancer, cardiological pathologies, tuberculosis are carried out. Data on the work of the scientific and educational center for training specialists in the field of biotechnology and pharmacy are given.Сообщается о результатах многолетней научно-исследовательской работы в области физико-химической биологии и важнейшего ее направления - липидологии, проводимой ведущей научной школой под руководством академика РАН В.И. Швеца по созданию синтетических, биотехнологических методов получения липидов, с возможностью практического их использования путем конструирования на этой основе эффективных диагностических и лекарственных препаратов и применения в медицине. Описано дальнейшее развитие и использование методов бионанотехнологии для создания современных лекарственных средств направленного действия на базе повышения эффективности классических препаратов включением их в наноконтейнеры. Сообщается о разработке технологий получения наноразменых форм лекарственных препаратов, исследовании их фармакологических свойств и использовании в медицинской практике. Приводятся сведения о получении на основе предложенных технологий, изучении свойств и применении в лечебных целях липосомальных противоопухолевых, гепатопротекторных, противотуберкулезных, кардиологических препаратов. Созданы технологии получения и проведены биологические исследования наноформ на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот противоопухолевых, противоинсультных, антибактериальных и ряда других препаратов. Показано, что использование наноразмерных лекарств может приводить к значительному увеличению фармакологического эффекта за счет разных факторов. Так, отмечается, что в процессе конструирования препарата для лечения болезни Паркинсона содержимое липосом, нагруженных дофамином, проходит через гематоэнцефалический барьер практически в 100 раз лучше, чем отдельные молекулы дофамина. Нахождение субстанции в наночастицах снижает ее токсичность прежде всего вследствие эффекта «пассивного нацеливания». Обсуждается пролонгированное действие лекарственных субстанций, заключенных в наночастицы, за счет их постепенного высвобождения. Отмечено, что адресная доставка наночастиц позволяет на порядок увеличить эффективность действия лекарств. Сообщается о технологии направленного транспорта лекарственных препаратов (drug-delivery) в области онкологии и об использовании метода избирательной доставки цитостатиков в опухолевые ткани с использованием рецептор-опосредованного эндоцитоза. Проводятся биологические и фармакологические исследования на основе нанопопористого кремния по созданию липосомальных лекарственных препаратов для лечения рака, кардиологических патологий, туберкулеза. Приведены данные о работе научно-образовательного центра по подготовке специалистов в области биотехнологии и фармации