Implications physiopathologiques des canaux potassiques HERG et KvLQT1 dans les anomalies de la repolarisation cardiaque

Les courants potassiques I Kr et I Ks sont essentiels à la phase de repolarisation du potentiel d'action cardiaque. La canal KvLQT1 s'associe avec sa protéine régulatrice Mink pour former le complexe macromoléculaire à l'origine du courant I Ks . Le courant I Kr est généré par le canal potassique HERG. Des mutations induisant une perte de la fonction des protéines KvLQT1 et HERG sont associées respectivement au syndrome du QT long congénital de type 1 et 2. Le mécanisme sous-jacent est une diminution des courants repolarisants I Ks (LQT1) ou I Kr (LQT2) à l'origine d'un allongement de la durée du potentiel d'action cardiaque. Inversement, une mutation du canal HERG induisant une augmentation du courant I Kr , a récemment été associée au syndrome du QT court. Dans ce travail, nous explorons, à travers l'identification et la caractérisation de plusieurs nouvelles mutations des canaux HERG et KvLQT1, certains des mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces canalopathies.HERG and KvLQT1 are two voltage-gated K+ channels respectively responsible for the I Kr and I Ks potassium currents needed for the repolarizing phase of cardiac action potential. KvLQT1 channels are integrated into a macromolecular complex in association with Mink regulatory subunits. The existence and identity of HERG partners are still discussed. Mutations associated with the loss of KvLQT1 or HERG function are respectively responsible for type 1 and type 2 long QT syndrome. The underlying mechanism is a I Ks (LQT1) or I Kr (LQT2) repolarizing currents decrease associated with action potential duration lengthening. Conversely, a new HERG mutation, inducing a gain of channel function, has recently been described in families with short QT syndrome. In this work, by identifying and characterizing new HERG and KvLQT1 mutations, we have explored some of the physiopathological mechanisms responsible for these channelopathies.NANTES-BU Sciences (441092104) / SudocSudocFranceF