Irinotecan treatment and senescence failure promote the emergence of more transformed and invasive cells that depend on anti-apoptotic Mcl-1.

Induction of senescence by chemotherapy was initially characterized as a suppressive response that prevents tumor cell proliferation. However, in response to treatment, it is not really known how cells can survive senescence and how irreversible this pathway is. In this study, we analyzed cell escape in response to irinotecan, a first line treatment used in colorectal cancer that induced senescence. We detected subpopulations of cells that adapted to chemotherapy and resumed proliferation. Survival led to the emergence of more transformed cells that induced tumor formation in mice and grew in low adhesion conditions. A significant amount of viable polyploid cells was also generated following irinotecan failure. Markers such as lgr5, CD44, CD133 and ALDH were downregulated in persistent clones, indicating that survival was not associated with an increase in cancer initiating cells. Importantly, malignant cells which resisted senescence relied on survival pathways induced by Mcl-1 signaling and to a lesser extent by Bcl-xL. Depletion of Mcl-1 increased irinotecan efficiency, induced the death of polyploid cells, prevented cell emergence and inhibited growth in low-adhesion conditions. We therefore propose that Mcl-1 targeting should be considered in the future to reduce senescence escape and to improve the treatment of irinotecan-refractory colorectal cancers

Structure, propriétés et minéralisation de la coquille de l'œuf : rôle de la matrice organique dans le contrôle de sa fabrication

National audienceThe eggshell of the hen is a highly ordered and mineralized structure, which is sequentially deposited within an acellular milieu - the uterine fluid secreted by the distal oviduct. Each day, the hen exports a huge amount of calcium to form the eggshell and undergoes tremendous changes in its calcium metabolism. The eggshell results from spherulitic crystal growth of calcite initiated on organic aggregates on the surface of eggshell membranes, followed by competition between radial crystallites for space, resulting in a compact columnar biomineral. The exceptional mechanical properties associated with the well-defined eggshell ultrastructure and its texture arise from the control of crystal morphology and growth by the organic matrix, amongst them proteins specific to the uterus and eggshell (ovocleidins and ovocalyxins). The uterine fluid constituents varies at different stages of egg calcification, and alter the morphology of calcite crystals grown in vitro. Moreover, there is a relationship between levels of matrix proteins or their single nucleotide polymorphisms upon eggshell texture or mechanical properties. All these features point to the control of eggshell fabric by the organic matrix.La coquille de l’œuf est une structure minérale parfaitement définie. Elle est déposée chaque jour en moins de 24 h dans un milieu acellulaire, le fluide utérin, sécrété par la partie distale de l’oviducte. La poule exporte une quantité considérable de calcium, et adapte à de nombreux niveaux son métabolisme calcique. La coquille résulte d’une croissance cristalline radiale de la calcite initiée sur des amas organiques présents en surface des membranes coquillières. Cette croissance se poursuit pour former une couche compacte dont les cristaux présentent progressivement une direction privilégiée du fait d’une compétition spatiale entre sites adjacents. Les propriétés mécaniques exceptionnelles de la coquille résultent de la quantité et de l’organisation cristallographique de ce biomatériau, elles-mêmes contrôlées par la matrice organique. Celle-ci est composée de nombreuses protéines spécifiques, uniquement synthétisées par l’utérus de la poule. La spécificité du profil électrophorétique du fluide utérin à un stade de formation de la coquille, le contrôle du polymorphe (calcite) et de la morphologie des cristaux in vitro par les protéines de ce milieu plaident en faveur de ce contrôle de la fabrication de la coquille par sa matrice protéique. Cette hypothèse est renforcée par les observations in vivo d’une association entre texture ou solidité de la coquille avec les teneurs en protéines de la matrice organiques ou avec la présence de polymorphisme simple nucléotidique de gènes codant ces protéines

A new boronate ester-based crosslinking strategy allows the design of nonswelling and long-term stable dynamic covalent hydrogels

International audienceTesting libraries of phenylboronic acid derivatives and diols revealed a new crosslinking couple for the formation of viscoelastic hydrogels with tunable properties and long-term stability

Caractérisation Rhéologique d'Hydrogels Covalents Dynamiques

International audienceRésumé : Les hydrogels dynamiques sont des matériaux viscoélastiques, formés via des réactions de réticulation covalente dynamique. Ils présentent des propriétés auto-cicatrisantes, malléables et injectables, ce qui les rend particulièrement intéressants pour diverses applications biomédicales. Cependant, les hydrogels covalents dynamiques ont tendance à gonfler et manquent souvent de stabilité. Pour des applications biomédicales, il est en outre important de respecter des conditions de pH et de température physiologiques. Dans cette étude, des hydrogels à base d'esters de boronate, résultant de la réaction covalente dynamique entre un dérivé de l'acide phénylboronique (PBA) et une variété de diols, en utilisant l'acide hyaluronique comme polymère d'intérêt, ont été synthétisés. La combinaison du PBA de type Wulff (wPBA) et de la glucamine s'est révélée être un couple unique permettant d'obtenir des hydrogels peu gonflants, stables à long terme et cytocompatibles. L’utilisation d’acide hyaluronique de différents poids moléculaires, à des concentrations différentes a permis d’obtenir des hydrogels présentant des comportements macroscopiques très variables en termes de texture. Leurs propriétés rhéologiques ont été caractérisées par l’établissement de spectres mécaniques et par des tests de relaxation de contrainte, montrant des comportements également différents. Les valeurs de temps de relaxation obtenus via les balayages en fréquence et les tests de relaxation de contrainte ont été comparées. Les propriétés de cicatrisation ont également été mises en évidence. L’ensemble des résultats confirme ainsi l’intérêt de ces hydrogels comme support pour des applications biomédicale